Das Neuropeptid Oxytocin (OXT) hat zahlreiche Stress- und Angst-mindernde sowie prosoziale Effekte im Tiermodell und nach akuter intranasaler Applikation beim Menschen. Daher wird OXT als Behandlungsoption für psychiatrische Erkrankungen, die mit sozialen und emotionalen Störungen einhergehen, betrachtet. In der ersten Förderperiode konnten wir jedoch zeigen, dass chronische OXT-Gabe das Angstverhalten über alternatives Splicen des CRF Rezeptors CRFR2α im Hypothalamus erhöht; im Gegensatz zum anxiolytisch wirkenden CRFR2α übt die lösliche und nicht membranständige sCRFR2α Variante einen anxiogenen Effekt aus. Die Funktionen von sCRFR2α im Kontext anderer Verhaltensweisen oder der neuroendokrinen Regulation sowie molekulare und zelluläre Wirkmechanismen des sCRFR2α Signalwegs sind jedoch unbekannt. Im vorliegenden Projekt wollen wir zunächst untersuchen, ob sCRFR2α die (Re-)Aktivität Stress-bezogener hormoneller Systeme (Hypothalamo-Adenohypophysen-Adrenalen (HPA) Achse, OXT und Vasopressin-Systeme) reguliert. Hierzu werden die synthetischen und sekretorischen Aktivitäten von CRF, OXT und Vasopressin-Neuronen nach regionaler sCRFR2α Manipulation mittels target site blocker oder spezifischer GapmeRs unter basalen sowie akuten Stress-Bedingungen charakterisiert. Weiterhin wollen wir untersuchen, inwieweit sCRFR2α emotionale (Angstverhalten, aktive Stressbewältigung) und soziale (soziale Präferenz) Verhaltensweisen unter basalen Bedingungen und im Zusammenhang mit sozialem Trauma bzw. chronischem Stress verändert. Hierbei werden zwei etablierte Mausmodelle zum Einsatz kommen: soziale Furchtkonditionierung (social fear conditioning; SFC) als Modell für soziale Meidung und soziales Trauma, sowie die chronische subordinierte Koloniehaltung (chronic subordinate colony housing; CSC) als Modell für chronischen psychosozialen Stress. Beide Tiermodelle sind im Kontext sCRFR2α relevant, da sowohl SFC- bzw. CSC-Exposition Angst- und Furcht-bezogenes Verhalten erhöht und negative Effekte auf das intrazerebrale OXT-System ausübt. Zunächst werden wir die Auswirkungen von SFC bzw. CSC auf die Expression von sCRFR2α analysieren. Um einen funktionalen Zusammenhang herzustellen wird anschließend das alternative Splicen von sCRFR2α bzw. seine regionale Verfügbarkeit vor der Analyse hormoneller Parameter und des Verhaltens experimentell manipuliert.Mit dem Ziel, molekulare und zelluläre Mechanismen der sCRFR2α Wirkungen aufzuklären, werden wir in primären Neuronen- und Astrozyten-Kulturen der Maus die sCRFR2α-Expression prüfen, bevor wir ausgewählte sCRFR2α-vermittelte Signalkaskaden und intrazelluläre Protein-Interaktionspartner in sCRFR2α über-exprimierenden primären Kulturen charakterisieren. Mit dem Projekt werden wir einen Beitrag leisten, um die molekularen Hintergründe, insbesondere die Rolle der Splice-Variante sCRFR2α, der negativen Effekte von chronischem OXT aufzuklären.
