Frühere Tier-Studien einschließlich unserer eigenen zeigten, dass Etifoxine und vergleichbare TSPO-Liganden Stress-bedingtes Verhalten, insbesondere Angstverhalten, in einer geschlechtsabhängigen Weise regulieren. Allerdings ist bisher nicht bekannt, ob das TSPO-System des Gehirns selbst durch akute oder chronische Stress-Exposition verändert wird. Ebenso wenig ist bekannt, ob Manipulation des intrazerebralen TSPO-Systems die Stressantwort auf verschiedenen Ebenen verändert. In diesem Projekt werden wir zunächst die Konsequenzen von akutem oder chronischem Stress auf die Expression von TSPO in ausgewählten Neuronen-Populationen (Corticotropin Freisetzungsfaktor (CRF), Oxytocin und Vasopressin -Neuronen im Hypothalamus), die für die Regulation von Emotionalität und Stressbewältigung relevant sind, in Mäusen untersuchen. Umgekehrt werden wir potenzielle geschlechtsabhängige Effekte einer Manipulation des TSPO-Systems auf ausgewählte hormonelle und neuronale Stress-Parameter nach akuter oder chronischer Stress-Exposition studieren. Hierzu werden wir entweder die TSPO-Expression Neuronen-spezifisch in CRF-Neuronen mittels viraler Vektoren in CRF-CRE-Mäusen blockieren, genetisch manipulierte TSPO-Knockout Mäuse einsetzen oder den TSPO-Liganden Etifoxine bzw. den TSPO-Antagonist ONO-2952 systemisch applizieren, um die Vergleichbarkeit mit humanen Experimenten zu gewährleisten. Für die akute Stressbelastung werden adulte männliche und weibliche Mäuse einem 60-s Schwimmstress ausgesetzt, um parallel die Stressbewältigung zu charakterisieren. Als chronischen Stress werden wir männliche Mäuse der subordinierten Koloniehaltung (CSC) aussetzen, einem klinisch relevanten Tiermodell für chronischen psycho-sozialen Stress. Wir konnten zeigen, dass dreiwöchige CSC-Haltung mit erhöhtem Angstverhalten, basal verringerten Corticosteron-Konzentrationen, jedoch erhöhter Antwort der Hypothalamo-Adenohypophysen-Adrenalen (HPA)-Achse auf heterotype Stressoren einhergeht. Als hormonelle Faktoren werden wir die Stresshormone der HPA-Achse ACTH und Corticosteron, sowie Oxytocin and Pregnenolon - ein neuroaktives Steroid, in dessen Synthese TSPO involviert und welches mit der Aktivität der HPA-Achse assoziiert ist, quantifizieren. Auf neuronaler Ebene werden wir in Kooperation mit C3 die Dichte der neuronalen Spines in ausgewählten Hirnregionen (PVN, Amygdala, präfrontaler Cortex, Hippocampus) unter basalen Bedingungen und nach akutem Stress nach Manipulation des TSPO-Systems analysieren. Mit unseren Studien, die den Bogen vom Verhalten über physiologische Parameter bis zur zellulären Ebene spannen, wollen wir potenzielle Behandlungsmöglichkeiten von Stress-assoziierten psychischen Erkrankungen genauer charakterisieren. Finden wir z.B. Stress- oder Geschlechts-abhängige Wirkungen des TSPO-Liganden Etifoxin auf die HPA-Achse, wird dies die klinische Anwendung signifikant beeinflussen.
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