Epigenetische Therapien die auf die Inaktivierung mutierter Chromatin modifizierender Aktivitäten abzielen sind neue, vielversprechende Ansätze in der personalisierten Krebstherapie. Die Rekrutierung dieser Enzymkomplexe an Chromatin wird durch sogenannte epigenetische Lesedomänen gesteuert, die spezifisch den epigenetischen code der Histone (post-translationale Modifikationen der Histone) und der DNA (DNA Methylierung und deren Oxidationsprodukte) erkennen. Die rekrutierten Aktivitäten formen aktiv das Chromatin indem sie die Modifikation des Chromatins gezielt verändern und in ATP abhängigen Reaktionen die Chromatin Überstrukturen sowie die Positionen von Nukleosomen auf der DNA verändern. Chromatin remodeling Enzyme sind übergeordnete Regulatoren der zellulären Aktivität indem sie die Dynamik der Nukleosomen-Positionierung bestimmen. Die Daten zeigen, dass diese Komplexe wichtige Funktionen in der Steuerung der Entwicklung und der zellulären Proliferation spielen. Groß angelegte krebs-sequenzierungs Projekte zeigen, dass diese Enzymaktivitäten überdurchschnittlich oft in entarteten Zellen mutiert sind. Die epigenetischen Lese-domänen mit denen diese Enzymkomplexe an spezifische Chromatin-Modifikationen rekrutiert werden, kann man effizient durch kleine interferierende Moleküle maskieren. Bromodomänen zählen als zentrale Angriffspunkte, aufgrund ihrer Bedeutung in der Krebsentstehung und der Möglichkeit diese zu inhibieren. Einige dieser epigenetischen Therapeutika weisen vielversprechende Effekte in der Tumortherapie auf und befinden sich in klinischen Tests. Jedoch sind die Mechanismen und die spezifischen Mutation-Wirkstoffwirksamkeit Korrelationen derzeit noch unklar. Mit meinen Vorarbeiten kann ich zeigen, dass treiber Mutationen und krebsassoziierte Mutationen in der Bromodomäne unterschiedliche funktionelle Eigenschaften erworben haben. Zum einen verlieren sie (i) die spezifische Bindung, (ii) binden an neue Histon-Modifikationen, oder (iii) verändern die Bindungseigenschaften zu den spezifischen Inhibitoren. Die Vorarbeiten zeigen, dass eine genaue Kenntnis der funktionellen Änderungen der mutierten Proteine für eine erfolgreiche individualisierte Therapie notwendig sind. Ich schlage vor die Rolle der krebsassoziierten Mutationen in der Bromodomäne des Baz2B Proteins zu untersuchen, das häufig in Melanoma, Ösophagus, Leber und Eierstock-Krebs mutiert ist. Baz2B ist bislang funktionell noch nicht charakterisiert, jedoch gehört es in die Gruppe der Snf2H Remodeling Enzym bindenden Proteine. Durch die Verwendung biochemischer und zellbiologischer Methoden werde ich die funktionelle Rolle der Baz2B Mutationen in der Rekrutierung, Genexpression und Zellproliferation untersuchen. Ziel ist es die biologische Rolle des Komplexes und der Mutationen bei der Krebsentstehung zu verstehen.
