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Downregulation of methylthioadenosine phosphorylase promotes progression of hepatocellular carcinoma via accumulation of 5´-deoxy-5´-methylthioadenosine

URN to cite this document: urn:nbn:de:bvb:355-epub-160462

Kirovski, Georgi (2010) Downregulation of methylthioadenosine phosphorylase promotes progression of hepatocellular carcinoma via accumulation of 5´-deoxy-5´-methylthioadenosine. PhD, Universität Regensburg

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Abstract (English)

Recently, it has been shown that downregulation of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) in hepatocellular carcinoma (HCC) cells enhanced cell proliferation and resistance against cytokines.
The aim of this work was to investigate the molecular mechanism underlying this tumor-promoting effect and to expand previous analysis to a large series of human HCC tissues. Liquid chromatography tandem mass spectrometry revealed that reduced MTAP expression resulted in higher intra- and extracellular concentrations of 5'-deoxy-5'- (methylthio)adenosine (MTA) in cultivated HCC cells and, concordantly, higher levels of MTA in HCC tissue. MTA induced matrix metalloproteinase (MMP) and interleukin-8 transcription in HCC cells in vitro accompanied by enhanced proliferation. In addition, MTA secreted by HCC cells induced expression of fibroblast growth factor-2 and MMP1 in stromal myofibroblasts. In human HCC tissues, MTAP mRNA correlated inversely with MTA levels, and immunohistochemical analysis of a tissue microarray of 140 human HCCs revealed that low MTAP protein expression correlated with advanced tumor stages.
In conclusion, MTAP deficiency induced tumorigenicity via accumulation of MTA, which affected both HCC cells and the tumor microenvironment. These data further indicate MTAP as a tumor suppressor in HCC, and MTA as a potential biomarker for HCC progression.

Translation of the abstract (German)

Einführung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) nimmt weltweit den dritten Platz unter den krebsbedingten Todesursachen ein. Die häufigsten Risikofaktoren für die HCC Entstehung sind chronische Hepatitis B und C Infektion sowie chronischer Alkoholabusus, die zu einer Leberzirrhose führen. Weniger bekannt ist jedoch die molekulare Pathogenese des HCC. Viele genomische Veränderungen im HCC Verlauf sind bereits beschrieben worden aber ihre funktionelle Bedeutung und genaue Rolle für das Fortschreiten des HCC bleiben in vielen Fällen noch unklar.
Vor kurzem wurde eine verminderte Expression der Methylthioadenosin- phosphorylase (MTAP) in HCC Zelllinien beschrieben. MTAP spielt eine Schlüsselrolle im Polyaminmetabolismus und stellt den geschwindigkeits-bestimmende Schritt in der Wiedergewinnung von Methionin und Adenin dar.
Ziele der Arbeit waren die Untersuchung der klinisch-pathologischen Bedeutung der Herabregulation von MTAP im HCC und die Erforschung der Mechanismen, die der pro-tumorigenen Wirkung der MTAP-Defizienz im HCC zugrundeliegen.
Methoden and Ergebnisse: Sowohl intrazellulär als auch in Überständen von 4 HCC-Zellinien fanden sich im Vergleich zu primären humanen Hepatozyten signifikant erhöhte 5´-deoxy-5´-methylthioadenosin (MTA) Konzentrationen, welche durch stabile Isotopenverdünnungsanalyse bestimmt wurden. Weiterhin führte eine Suppression der MTAP-Expression in vitro in HCC Zellen mittels siRNA zu erhöhten MTA Spiegeln. Ferner induzierte MTA in HCC-Zellen die Expression von Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und IL-8 sowie deren Proliferation. In aktivierten hepatischen Sternzellen, die aus humanem HCC Gewebe isoliert wurden, induzierte MTA die mRNA Expression von MMP1 und Fibroblast-Growth Factor 2 (FGF-2).
Die immunohistochemische Analyse von einem Gewebemicroarray von 140 humanen HCC Proben zeigte eine signifikante Korrelation zwischen verminderter MTAP Proteinexpression und fortgeschritteneren histopathologischen HCC-Stadien bzw. schlechterer Tumordifferenzierung. Weiterhin zeigte sich auch in vivo in 19 humanen HCC Proben ein signifikanter Zusammenhang zwischen verminderter MTAP-Expression und erhöhten MTA Spiegeln.
Diskussion: Eine verminderte MTAP Expression im HCC fördert die Tumorigenität über eine Anhäufung von MTA. MTA beeinflusste sowohl HCC Zellen als auch die Tumorumgebung. Die Arbeit zeigt, dass MTAP im HCC einen Tumorsuppressor darstellt.

Item Type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Referee:	Prof. Dr. Claus Hellerbrand
Date of exam:	27 July 2010
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Interdisciplinary subject network:	Not selected
Keywords:	hepatocellular carcinoma, methylthioadenosine phosphorylase, accumulation of 5´-deoxy-5´-methythioadenosine
Subjects:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Owner:	Universitätsbibliothek Regensburg
Deposited On:	15 Nov 2010 11:05
Last Modified:	21 Jul 2011 00:34
Item ID:	16046

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