Interleukin 6 trans-signaling in normal and malignant stem and progenitor cells

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-282744
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.28274

Obradovic, Milan MS

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 16 Jan 2015 15:41

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	16 Januar 2015
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Christoph Klein
Tag der Prüfung:	19 April 2013
Institutionen:	Medizin > Abteilung für Onkogenomik
Stichwörter / Keywords:	mammary gland, stem cells, cancer, cancer stem cells, Interleukin 6
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	28274

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Zusammenfassung (Englisch)

Zusammenfassung (Englisch)

The mammary gland is a paired, tubuloalveolar, exocrine gland which produces milk in females. The mammary gland is an inhomogeneous organ composed of epithelial derived ductal- alveolar structures responsible for milk production surrounded by connective tissue immersed in the lobes of adipose tissue. Mammary glands reach functional maturity at late pregnancy during a process known as lactation. During this process extensive proliferation and differentiation is enabled by adult mammary stem cells. Regulation of mammary cell phenotype and function is regulated by various signaling pathways which are activated as a result of the dynamic interaction between mammary cells and micro-environment. Deregulation of stem cell signaling pathways has been suggested to drive breast cancer by maintaining cancer stem cells (CSC), cells that give rise to all other cancer cell types detected within the tumor and contribute to an invasive phenotype observed in metastatic breast tumors. As normal stem cells, CSC interact with micro-environment and these interactions involve inflammatory cytokines such as Interleukin 6 (IL6).
The aim of this work was to explore the effect of IL6 signaling in normal and malignant mammary stem and progenitor cells. Results indicated that activation of IL6 promotes proliferation of the normal and malignant stem and progenitor cells via mechanism know as IL6 trans-signaling. This mechanism is mainly activated via PI3K/Akt signaling. The obtained results suggested that the IL6 trans-signaling in normal mammary gland is activated in rather paracrine than autocrine way suggesting the role of mammary stromal cells in modulating hierarchy of epithelial cells. Indeed, the analysis of normal mammary gland indicated that fibroblasts, stem and progenitor cells but not terminally differentiated cells are able to trigger IL6 trans-signaling and thus may prompt self-renewal and proliferation of adult mammary stem and progenitor cells. Moreover, the results indicated that cancer cells utilize IL6 trans-signaling and via paracrine signaling induce CSC phenotype of observed cells. Importantly, activation of IL6 trans-signaling resulted in acquisition of stem-like properties by normal progenitor cells. This is of obvious relevance for the therapeutic implications of the CSC concept. The CSC proposes that only CSC can give rise to the disease relapse and metastasis and thus represent the only important therapy target which we currently miss. If however the CSC-CnSC hierarchy is not fixed, sole therapeutic eradication of CSC is unlikely to cure patients.
Altogether, IL6 signals in normal and malignant mammary cells via process known as trans-signaling. Paracrine and autocrine induced IL6 trans-signaling stimulates normal and malignant stem and progenitor cells and enables progenitor and CnSC to acquire stem-like cell phenotype.

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Die Brustdrüse die sich in der weiblichen Brust befindet ist eine tubulo-alveolare, exokrine Drüse, welches als Sekret Muttermilch absondern kann. Sie ist ein inhomogenes Organ bestehend aus ductalen-alveolaren Strukturen sowie umgeben von Fett- und Bindegeweben. Ihre Funktion als Milch sekretierende Drüse erfüllt die Brüstdrüse während der Schwangerschaft und der Laktation. Während der Schwangerschaft kommt es zu extensiver Proliferation and Differenzierung ausgelöst durch adulte Bruststammzellen. Die Regulation der Funktion und Phenotyps von Brustzellen werden durch diverse Signalwege gesteuert, welche als ein Ergebnis der dynamischen Interaktion zwischen den Zellen und ihrer Umgebung aktiviert werden. Die Deregulierung von aktiven Signalwegen in Stammzellen könnte zur Entstehung von Brustkrebs führen durch die Erhaltung von Krebsstammzellen (CSC). Es weist viel darauf hin, dass aus diesen Zellen jedmögliche Arten von Krebszellen innerhalb des Tumors entstehen können, welche zu einem invasiven Phänotypen führen. Wie normale Stammzellen interagieren ebenfalls CSC mit ihrer Umgebung. Interaktionen können beispielsweise mit entzündlichen Cytokinen stattfinden wie beispielsweise mit Interleukin 6 (IL6).
Das Ziel dieser Arbeit war den Effekt der IL6 Siganlisierung in normalen und malignen Bruststamm- und Vorläuferzellen zu untersuchen. Dieser Mechanismus wird hauptsächlich durch den PI3K/Akt Signalweg aktiviert. Die erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die IL6 Transsiganlisierung in der normalen Brustdrüse eher parakrin als autokrin abläuft und somit stromale Brustzellen eine Rolle als Modulierer der Hierachie von Epithelialzellen zuschreiben. Tatsächlich zeigte die Analyse der normalen Brustdrüse, dass Fibroblasten, Stammzellen und Vorläuferzellen, nicht aber ausdifferenzierte Zellen, in der Lage sind IL6 Transsignalisierung einzuleiten und somit die Selbsterneuerung und Proliferation von adulten Bruststamm- und Vorläusferzellen möglicherweise anregt. Außerdem deuten die Ergebnisse an, dass Krebszellen di IL6 Transsignalisierung and IL6 Signalisierung über parakrine Signalgebung den Phenotyp von CSC induzieren können. Wichtig dabei ist, dass die Aktivierung von IL6 Transsignalisierung zur Aneignung von Stamm-ähnlichen Eigenschaften bei normalen Vorläuferzellen beiträgt, was wiederum bei den therapeutischen Implikationen von CSC eine Rolle spielen kann. Das CSC Konzept schlägt vor, dass nur CSC verantwortlich sind für einen Rückfall der Erkrankung sowie die Metastasierung und repräsentieren somit momentan eine Zellgruppe nicht therapeutisch noch nicht berücksichtig werden. Wenn jedoch die Hierachie zwischen CSC und nicht CSC (CnCS) zutreffen sollte, würde die Ausrottung dieser Zellen sehr wahrscheinlich nicht zur Heilung des Patienten beitragen.
Alles in allem, IL6 Signalgebung in normalen und malignen Brustzellen erfolgt über einen Prozess bekannt als Transsignalisierung. Parakrin und autokrin induzierte IL6 Transsignalisierung stimuliert normale und maligne Stamm- und Vorläuferzellen und ermöglicht Progenitor- und CnSC- Zellen sich einen stamm-ähnlichen Phänotypen anzueignen.

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