Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die genetischen Expressionsmuster des Tumorsuppressorgens PTEN sowie des Tyrosinkinaserezeptors c-Met in einem repräsentativen Kollektiv maligner Speicheldrüsentumoren zu untersuchen und mit wichtigen klinisch-pathologischen Parametern sowie dem Langzeitüberleben der Patienten zu korrelieren. Insgesamt wurden Daten von 324 Patienten mit primären ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die genetischen Expressionsmuster des Tumorsuppressorgens PTEN sowie des Tyrosinkinaserezeptors c-Met in einem repräsentativen Kollektiv maligner Speicheldrüsentumoren zu untersuchen und mit wichtigen klinisch-pathologischen Parametern sowie dem Langzeitüberleben der Patienten zu korrelieren. Insgesamt wurden Daten von 324 Patienten mit primären Speicheldrüsenkarzinomen retrospektiv analysiert. Alle Tumoren wurden entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation histologisch eingeteilt und gemäß der UICC einem TNM-Stadium zugeordnet. Zur Dokumentation des Malignitätsgrades kam ein dreigeteiltes System zur Anwendung [Therkildsen et al., 1998]. Die genetischen Untersuchungen wurden mittels Fluoreszenz in Situ Hybridisierung (FISH) durchgeführt. In der univariaten Analyse erwiesen sich aggressive Tumorentitäten wie das Speichelgangkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom NOS als signifikant häufig mit hemi- oder homozygoten PTEN-Gendeletionen vergesellschaftet (p < 0,001). Deletionen waren zudem auffällig stark mit einem positiven Nodalstatus, hohen Malignitätsgrad (p < 0,001) sowie fortgeschrittenen Tumorstadium (p < 0,01) verknüpft. Auch in der Auswertung der c-Met-Aberrationen waren eben genannte Tumorentitäten in hohem Maße betroffen (p < 0,001). Weitere signifikante Zusammenhänge ergaben sich mit Parametern wie männlichem Geschlecht (p < 0,05), Alter über 70 Jahren (p < 0,05), einem hohen T-Status (p < 0,01), vorliegenden Lymphknotenmetastasen (p < 0,001), einem fortgeschrittenen Gesamtstadium (p < 0,001) und einer histologischen Entdifferenzierung (p < 0,001). Bei Betrachtung beider Gene kam es zu Überschneidungen zwischen Deletionen von PTEN und Aberrationen von c-Met (p < 0,001). Als signifikante Prognoseindikatoren erwiesen sich die Tumorentität, das Alter, das TNM- und Gesamtstadium, ein Residualtumor und Rezidive (p < 0,001). Das Geschlecht und die Tumorlokalisation nahmen hingegen keinen relevanten prognostischen Stellenwert ein. Disomien bei PTEN gingen mit einem wesentlich besseren Langzeitüberleben einher wie Deletionen. Eine sehr schlechte Prognose musste vor allem Tumoren mit homozygoten Deletionen zugesprochen werden (p < 0,001). Unter den c-Met-Aberrationen waren hauptsächlich die Faktoren hohe Polysomie und Deletion mit einer niedrigeren Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert (p < 0,001). Die multivariate Überlebensanalyse erbrachte, dass sich ein schlechter Differenzierungsgrad am stärksten auf das Überleben auswirkte (p = 0,001). Es folgten ein vorhandener Residualtumor (p = 0,002) sowie Lymphknotenmetastasen (p = 0,006). Auch das Vorliegen von PTEN-Deletionen korrelierte in diesem Auswertungsverfahren mit einer signifikant ungünstigeren Prognose (p = 0,014). In Zusammenschau der Ergebnisse zeigt sich, dass genetische Aberrationen sowohl des Tumorsuppressorgens PTEN als auch der Rezeptortyrosinkinase c-Met bei Speicheldrüsenkarzinomen, insbesondere bei hochmalignen Varianten, auftreten und die Prognose des Patienten maßgeblich mit beeinflussen. Darüber hinaus besitzen beide Gene eine Bedeutung für aktuelle, innovative Therapiekonzepte mittels zielgerichteter Antikörpertherapien gegen verschiedene Onkogene, Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren. Dieser Aspekt war jedoch nicht primärer Gegenstand der vorliegenden Untersuchung.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Based on a representative collective of malignant salivary gland tumours, this study examines the genetic expression patterns of both the tumour-suppressor gene PTEN and the receptor tyrosine kinase c-Met. It aims at demonstrating their correlation with important clinicopathologic parameters and the long-term survival of patients. In total, data of 324 patients with primary salivary gland ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Based on a representative collective of malignant salivary gland tumours, this study examines the genetic expression patterns of both the tumour-suppressor gene PTEN and the receptor tyrosine kinase c-Met. It aims at demonstrating their correlation with important clinicopathologic parameters and the long-term survival of patients. In total, data of 324 patients with primary salivary gland carcinomas were retrospectively analyzed. All tumours were histologically classified according to recent WHO classification and were assigned to a TNM-stage (UICC). The grade of malignancy was documented in a three-tiered system [Therkildsen et al., 1998]. The genetic examinations were conducted by use of fluorescence in situ hybridization (FISH). The univariate analysis revealed aggressive tumour entities such as salivary duct carcinoma, squamous cell carcinoma or adenocarcinoma NOS as being frequently accompanied by hemi- or homozygous deletions of PTEN (p < 0,001). In addition, deletions were frequently linked to lymph node metastases, high-grade malignancy (p < 0,001), and an advanced stage of the tumour (p < 0,01). The evaluation of c-Met aberrations showed likewise results for the aforementioned tumour entities (p < 0,001). Further significant correlations could be substantiated with respect to parameters like male gender (p < 0,05), age older than 70 years (p < 0,05), a high T-stage (p < 0,01), existing lymph node metastases (p < 0,001), an advanced overall stage (p < 0,001), and histological dedifferentiation (p < 0,001). A juxtaposition of both genes showed interferences between deletion of PTEN and aberrations of c-Met (p < 0,001). Significant prognosis indicators proved to be the tumour entity, age, TNM-stage and overall stage, a residual tumour, and local recurrences (p < 0,001). In contrast, gender and tumour localization had no relevant prognostic significance. Disomy of genomic PTEN was accompanied by better long-term survival than deletions. Tumours with homozygous deletions showed very bad prognoses (p < 0,001). Among c-Met aberrations, high polysomy and deletion were the parameters which were associated with worse long-term survival (p < 0,001). The multivariate analysis of survival revealed that high-grade malignancy affects chances of survival the most (p = 0,001), followed by an existing residual tumour (p = 0,002) and lymph node metastases (p = 0,006). Within this analysis method, PTEN-deletions correlated with an unfavorable prognosis as well (p = 0,014). In sum, the results show that genetic aberrations of both the tumour-suppressor gene PTEN and the receptor tyrosine kinase c-Met occur with salivary gland carcinomas, in particular the high-grade variants, and affect the patient’s prognosis significantly. Moreover, both genes bear a meaning for current and innovative therapy concepts using targeted antibody-therapies against several oncogenes, growth factors and their receptors. This aspect was, however, not the primary concern of the study.
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