FGFR3 Mutation, Tumorangiogenese und klinisches Outcome in Urothelkarzinomen

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	27 März 2014
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Andreas Gaumann
Tag der Prüfung:	7 Februar 2014
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Pathologie
Stichwörter / Keywords:	tumour, angiogenesis, FGFR3, microvessel density, Urothelkarzinom, Angiogenese
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	29603

Zusammenfassung (Deutsch)

Der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR 3) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Urothelkarzinomen und ist zudem ein wichtiger Mediator der Tumorangiogenese. Der Mechanismus der Tumorangiogenese ist ein komplexer Vorgang der hauptsächlich von Tyrosinkinaserezeptoren der Vascular Endothelial Growth Faktoren Familie (VEGF) reguliert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde daher ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Der Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR 3) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Urothelkarzinomen und ist zudem ein wichtiger Mediator der Tumorangiogenese. Der Mechanismus der Tumorangiogenese ist ein komplexer Vorgang der hauptsächlich von Tyrosinkinaserezeptoren der Vascular Endothelial Growth Faktoren Familie (VEGF) reguliert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der Zusammenhang zwischen Tumorangiogenese und FGFR Expression in Urothelkarzinomen untersucht sowie mit klinischem Outcome der Patienten korreliert. Dafür wurde die Tumorangiogenese von 61 Patienten mit oberflächlichen- nicht invasiven und invasiven Urothelkarzinomen immunhistochemisch mit CD31 und Faktor VIII evaluiert. Zusätzlich wurde eine FGFR3 Mutationsanalyse durchgeführt und die Proteinexpression von FGF-1/2, FGFR1, FGFR4 sowie dem Zelladhäsionsmolekül ICAM-1 bestimmt. Die Tumorangiogenese wurde dabei morphometrisch durch die Gefässanzahl (MVC) und die Gesamtgefässfläche (VSA) bestimmt und die errechneten Werte sowie die Ergebnisse der Proteinexpression wurden anschliessend mit Gesamt- und Rezidivfreien Überleben korreliert.
Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen CD31 ( nicht für FaktorVIII ) und Gesamtüberleben. Zudem ergab sich ein längeres Gesamtüberleben von Patienten mit FGFR3 Proteinexpression, eine Korrelation mit dem Mutationsstatus fand sich nicht. Patienten mit ICAM-1 Expression zeigten ein längeres rezidivfreies Überleben, ein Unterschied im Gesamtüberleben konnte nicht ermittelt werden.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass der konstitutiv aktivierte FGF Rezeptor 3 und eine ICAM-1 Proteinexpression mit der Tumorangiogenese in Urothelkarzinomen korreliert. FGFR 3 scheint daher einen signifikanten Einfluss auf das klinische Outcome von Urothelkarzinompatienten zu besitzen und der FGF-Rezeptor 3 könnte daher als potentielles therapeutisches Target einer antiangiogenetischen Therapie dienen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Fibroblast Growth Factor receptor tyrosine kinase 3 (FGFR 3) plays an important role in the pathogenesis of urothelial bladder cancer and is also involved in tumour angiogenesis. Tumour angiogenesis is a complex mechanism, which is mainly regulated by receptor tyrosine kinases of the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) family. Thus, this study investigated the relation of tumour ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Fibroblast Growth Factor receptor tyrosine kinase 3 (FGFR 3) plays an important role in the pathogenesis of urothelial bladder cancer and is also involved in tumour angiogenesis. Tumour angiogenesis is a complex mechanism, which is mainly regulated by receptor tyrosine kinases of the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) family. Thus, this study investigated the relation of tumour angiogenesis and FGFR expression in urothelial bladder carcinomas and its prognostic impact.
61 patients with invasive/non-invasive urothelial cancers were stained with immunohistochemistry for CD31 and Factor VIII. In addition, FGFR3 protein expression and mutation status as well as protein expression of FGF-1/2, FGFR1, FGFR4 and Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) were analysed. Angiogenesis was measured by morphometrics with microvessel count (MVC) and vascular surface area (VSA) and related to overall survival (OS) and disease free survival (DFS). Subsequently FGF/FGFR expression was related to prognosis.
This study shows that CD31 but not Factor VIII was correlated with OS. Furthermore, there was a better OS for patients with FGFR3 protein expression but not for patients with FGFR3 mutation. Patients with ICAM-1 expression displayed a better DFS but showed no difference in OS. All other investigated markers showed no correlation with survival. In conclusion, the constitutive active FGFR3 and also ICAM-1 overexpression in urothelial bladder cancer is correlated with angiogenesis represented by CD31. Thus, this work concludes that FGFR3 may be able to induce a proangiogenic phenotype in urothelial carcinoma and does significantly influence the outcome of the patients’ disease. Therefor, FGFR3 may be a potential therapeutic target for urothelial cancer from the angiogenesis perspective.

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