In vitro-Untersuchungen von Hämatoporphyrin-Platin(II)-Komplexen - eine neue Klasse von selektiven Photosensibilisatoren mit intrinsischer Zytotoxizität
Als neuer Ansatz zur Behandlung von Karzinomen sollen bei Porphyrin-Platin(II)-Komplexen der zytostatische Effekt des Cisplatins mit der photodynamischen Aktivität des Hämatoporphyrins in einer Substanz kombiniert werden. 4 Hämatoporphyrin-Platin(II)-Komplexe wurden hinsichtlich Dunkeltoxizität, Phototoxizität, zelluläre Aufnahme, intrazelluläre Lokalisation und Verhalten in 3-D-Zellaggregaten ...
Abstract (German)
Als neuer Ansatz zur Behandlung von Karzinomen sollen bei Porphyrin-Platin(II)-Komplexen der zytostatische Effekt des Cisplatins mit der photodynamischen Aktivität des Hämatoporphyrins in einer Substanz kombiniert werden. 4 Hämatoporphyrin-Platin(II)-Komplexe wurden hinsichtlich Dunkeltoxizität, Phototoxizität, zelluläre Aufnahme, intrazelluläre Lokalisation und Verhalten in 3-D-Zellaggregaten untersucht. Dazu wurden die J82-Zelllinie, ein Modell eines gering differenzierten invasiven Urothelkarzinoms, und die UROtsa-Zelllinie, normale urotheliale Zellen, verwendet. Im Chemosensitivitätstest zeigte der wasserlösliche Porphyrin-Platin(II)-Komplex, Diammin{7,12-bis-[1-(polyethylenglykol-750-monomethylether-1-yl)ethyl]-3,8,13,17-tetramethyl-por-phy-rin-2,18-dipropionato}platin(II), einen synergistischen Wirkeffekt im Vergleich zu den Referenzverbindungen Cisplatin, Hämatoporphyrin und einer Mischung aus beiden Verbindungen. Akkumulations-Experimente mit den Monolayer-Kulturen und den Sphäroiden zeigten, dass die Konzentration des wasserlöslichen Porphyrin-Platin(II)-Komplexes in den J82-Tumorzellen etwa 1.5-fach höher ist als in den UROtsa-Zellen. Im Vergleich zu Cisplatin ist die DNA der J82- und UROtsa-Zellen beim Porphyrin-Platin(II)-Komplex stärker platiniert, jedoch besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Zelllinien. Trotz der relativ hohen Molmasse war die Penetration des Porphyrin-Platin(II)-Komplexes nicht auf die äußeren Zelllagen der Sphäroide beschränkt. Der wasserlösliche Porphyrin-Platin(II)-Komplex ist an Zellmembran wie auch an Plasmamembranen, unter anderem an Lysosomen, Mitochondrien und dem Golgi-Apparat, gebunden. Somit ist der Komplex an zelluläre Strukturen assoziiert, die essentiell für die Effektivität der photodynamischen Therapie sind. Zusammenfassend: Porphyrin-Platin(II)-Komplexe sind vielversprechende Kandidaten für eine neue Klasse von selektiven Photosensibilisatoren mit intrinsischer Zytotoxizität.
Translation of the abstract (English)
Four porphyrin-platinum complexes, conceived as a new approach in cancer therapy by combining the cytostatic activity of cisplatin and the photodynamic effect of hematoporphyrin in the same molecule, were studied in detail with respect to cytotoxicity, phototoxicity, cellular accumulation, subcellular localisation and behaviour in 3D cell aggregates. For this purpose the low-differentiated J82 ...
Translation of the abstract (English)
Four porphyrin-platinum complexes, conceived as a new approach in cancer therapy by combining the cytostatic activity of cisplatin and the photodynamic effect of hematoporphyrin in the same molecule, were studied in detail with respect to cytotoxicity, phototoxicity, cellular accumulation, subcellular localisation and behaviour in 3D cell aggregates. For this purpose the low-differentiated J82 cells, a model of invasive bladder cancer, and UROtsa, a normal urothelial cell line, were used. In the crystal violet-based chemosensitivity assay the water-soluble porphyrin-platinum complex, diammine{7,12-bis-[1-(polyethyleneglycol-750-monomethylether-1-yl)ethyl]-3,8,13,17-tetramethyl-por-phy-rin-2,18--dipropionato}platinum(II), exhibited a synergistic effect compared to cisplatin and hematoporphyrin alone or a combination of the drugs. Accumulation experiments with 2D cell cultures and spheroids revealed that the concentration of the water-soluble porphyrin-platinum complex was approx. 1.5-times higher in J82 than in UROtsa cells. In comparison to cisplatin DNA of J82 and UROtsa cells is platinated higher by the porphyrin-platinum complex. However, there is no significant difference between both cell lines. Despite its relatively high molecular weight penetration of the porphyrin-platinum complex was not restricted to the peripheral cell layers of the spheroids. The porphyrin-platinum conjugate was localised in the cell membrane and was associated with lysosomes, mitochondria and the Golgi apparatus, essential targets of photodynamic therapy. In conclusion, the porphyrin-platinum conjugates are promising candidates for the development of novel types of selective photosensitizers with intrinsic cytotoxicity.
Download Statistics