Enantioselektive Synthese mono- und tricyclischer gamma-Butyrolacton-Naturstoffe

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	13 November 2005
Referee:	Oliver (Prof. Dr.) Reiser
Date of exam:	11 November 2004
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	Naturstoff , Butyrolactone , Ringschlussmetathese , Paraconsäure , Guaianolide , Sakurai Allylierung , Carbonyl-En , Eudesmanolide , Arglabin , Ixerin Y , Protopraesorediosinsäure , natural product , gamma-butyrolactone , ring closing metathesis , arglabin , farnesyl transferase inhibitor
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10277

Abstract (German)

Etwa 10 % aller bekannten Naturstoffe beinhalten eine gamma-Butyrolactoneinheit entweder als charakteristisches Strukturelement oder als zentrale Einheit. Die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Untersuchungen hatten die Entwicklung von Methoden zur enantioselektiven Synthese von mono- und tricyclischen (5.6.5, 5.6.6 oder 5.7.5) Ringsystemen zum Ziel. Diese beinhalten ein ...

Abstract (German)

Etwa 10 % aller bekannten Naturstoffe beinhalten eine gamma-Butyrolactoneinheit entweder als charakteristisches Strukturelement oder als zentrale Einheit. Die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Untersuchungen hatten die Entwicklung von Methoden zur enantioselektiven Synthese von mono- und tricyclischen (5.6.5, 5.6.6 oder 5.7.5) Ringsystemen zum Ziel. Diese beinhalten ein trans-2,3-disubstituiertes gamma-Butyrolacton und werden beispielsweise in den Naturstoffen Paraconsäuren, Eudesmanoliden und Guaianoliden gefunden. Beginnend mit Furan-2-carbonsäuremethylester wird die asymmetrische Synthese von gamma-Butyrolactonaldehyden beschrieben, die als zentrale Bausteine in der Naturstoffsynthese von Protopraesorediosinsäure, sowie der Grundgerüste der Eudesmanolide und Guaianolide dienen. Schlüsselschritte dazu waren eine Kupfer(I)-katalysierte asymmetrische Cyclopropanierung, diastereoselektive Sakurai-Allylierung, intramolekulare Carbonyl-En-Reaktion und Ringschlussmetathese (RCM). Insbesondere der Aufbau einer tetrasubstituierten Doppelbindung mittels RCM konnte mit Hilfe einer Gasdurchleitung zur Vertreibung des Nebenproduktes Ethen und mittels dielektrischen Heizens per Mikrowelle quantitativ gestalten werden. Des Weiteren werden Modellstudien zur Totalsynthese von Ixerin Y und Arglabin (ein Inhibitor der Farnesyltransferase) präsentiert, sowie Testergebnisse aus in vitro Aktivitätsbestimmungen in Bezug auf die Inhibition der Farnesyltransferase von diversen Zwischen- und Endverbindungen.

Translation of the abstract (English)

About 10% of all known natural products have been found to contain gamma-butyrolactones as part of simple or more complex systems. The studies in this thesis are directed towards the development of convenient methodologies for the synthesis of monocyclic and tricyclic (5.6.5, 5.6.6 or 5.7.5) ring systems containing trans-2,3-disubstituted lactones, such as can be found in paraconic acids ...

Translation of the abstract (English)

About 10% of all known natural products have been found to contain gamma-butyrolactones as part of simple or more complex systems. The studies in this thesis are directed towards the development of convenient methodologies for the synthesis of monocyclic and tricyclic (5.6.5, 5.6.6 or 5.7.5) ring systems containing trans-2,3-disubstituted lactones, such as can be found in paraconic acids (protopraesorediosinic acid), eudesmanolides and guaianolides. Herein, the facile asymmetric synthesis of the core nuclei of various gamma-butyrolactone natural products of medicinal importance is demonstrated, starting from furan-2-carboxylic acid methyl ester. Key steps were a copper(I)-catalyzed asymmetric cyclopropanation, diastereoselective Sakurai allylation, intramolecular carbonyl ene reactions, and ring closing metathesis (RCM). Especially the RCM towards the generation of a tetrasubstituted double bond could be rendered quantitatively with the help of a gentle stream of argon to remove the ethylene by-product during the reaction and by dielectric heating in the microwave. Model studies towards the total synthesis of Ixerin Y and Arglabin (an inhibitor of the enzyme farnesyltransferase) are also presented, including biological in vitro testing of some important intermediates and products.

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