Anti-inflammatorische Eigenschaften von Makrolid-Antibiotika bei akuter Lipopolysaccharid-induzierter Entzündung

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	23 April 2006
Referee:	Frieder (Prof. Dr.) Kees
Date of exam:	16 March 2006
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy
Keywords:	Makrolide , Lipopolysaccharide , Entzündung , Cytokine , MAP-Kinase , Makrolidantibiotikum , Antiphlogistikum , , macrolides , lipopolysaccharide , inflammation , cytokines , MAP kinases
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10428

Abstract (German)

Bei den Makroliden handelt es sich um eine gut etablierte Klasse antibiotisch wirksamer Substanzen, die insbesondere zur Therapie von Atemwegsinfektionen verwendet werden. Makrolid-Antibiotika werden jedoch auch erfolgreich zur Therapie der Diffusen Panbronchiolitis (DPB), einer vornehmlich in Japan auftretenden chronischen entzündlichen Atemwegserkrankung, eingesetzt. Es ist bekannt, dass nicht ...

Abstract (German)

Bei den Makroliden handelt es sich um eine gut etablierte Klasse antibiotisch wirksamer Substanzen, die insbesondere zur Therapie von Atemwegsinfektionen verwendet werden. Makrolid-Antibiotika werden jedoch auch erfolgreich zur Therapie der Diffusen Panbronchiolitis (DPB), einer vornehmlich in Japan auftretenden chronischen entzündlichen Atemwegserkrankung, eingesetzt. Es ist bekannt, dass nicht die antibakteriellen Eigenschaften, sondern vielmehr anti-inflammatorische Eigenschaften der Makrolide für diesen Therapieerfolg verantwortlich sind. Die anti-inflammatorischen Eigenschaften der Makrolid-Antibiotika wurden in dieser Arbeit sowohl in vivo als auch in vitro näher untersucht.
Im Modell einer akuten Lungenentzündung, ausgelöst durch nasale Applikation von Lipopolysaccharid (LPS), wurde die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF alpha, IL-1 beta, IL-6 und IFN gamma durch Vorbehandlung der Tiere mit Roxithromycin oder Telithromycin sowohl auf Ebene der mRNA- als auch auf Ebene der Proteinexpression verringert.
Ähnliche anti-inflammatorischen Eigenschaften zeigten sich auch in anderen Organen wie Leber, Herz und Niere unter Verwendung eines weiteren Entzündungsmodells, bei dem eine akute systemische Entzündung durch intraperitoneale Applikation von LPS ausgelöst wurde. Die Vorbehandlung der Tiere mit Roxithromycin oder Telithromycin verminderte die LPS-induzierte mRNA- und Proteinexpression von TNF alpha, IFN gamma und teilweise auch IL-1 beta. Infolge der verminderten Zytokinproduktion wurde unter Einfluss von Roxithromycin oder Telithromycin auch die mRNA- und Proteinexpression der Stickstoffmonoxid-Synthase-II (NOS-II) sowie die Entstehung von Stichstoffmonoxid (NO) vermindert.
Zusätzlich durchgeführte in vitro Untersuchungen mit Makrophagen sollten den molekularen Wirkmechanismus der anti-inflammatorischen Eigenschaften von Makrolid-Antibiotika näher charakterisieren. Die Ergebnisse lassen die Vermutung zu, dass Makrolid-Antibiotika die LPS-induzierte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen über eine Hemmung der Aktivierung von mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK) verringern.

Translation of the abstract (English)

Macrolides are a well-established class of antibacterial agents being particularly effective for respiratory tract infections. In addition, macrolides have beneficial clinical effects in the treatment of diffuse panbronchiolitis (DPB), a chronic inflammatory airway disease with predominant incidence in Japan. In this regard, it has been suggested that the anti-inflammatory action, but not the ...

Translation of the abstract (English)

Macrolides are a well-established class of antibacterial agents being particularly effective for respiratory tract infections. In addition, macrolides have beneficial clinical effects in the treatment of diffuse panbronchiolitis (DPB), a chronic inflammatory airway disease with predominant incidence in Japan. In this regard, it has been suggested that the anti-inflammatory action, but not the antimicrobial activity of macrolides, is responsible for the effectiveness of these compounds. In the present study, the anti-inflammatory activitiy of macrolide antibiotics was investigated in vivo and in vitro.
In a model of acute lung inflammation, caused by nasal administration of lipopolysaccharide (LPS), the mRNA- and protein expression of proinflammatory cytokines such as TNF alpha, IL-1 beta, IL-6 and IFN gamma was attenuated after pretreatment of mice with roxithromycin or telithromycin.
Using a model of acute systemic inflammation, caused by intraperitoneal injection of LPS, similar observations were found in other organs such as liver, heart and kidney. Pretreatment of mice with roxithromycin or telithromycin attenuated the LPS-induced mRNA- and protein expression of TNF alpha, IFN gamma and in part IL-1 beta. Furthermore, due to the reduced production of cytokines the increase of inducible nitric oxide synthase (NOS-II) and the formation of its product nitric oxide (NO) were clearly diminished by pretreatment with roxithromycin or telithromycin.
In addition, in vitro studies with macrophages were conducted to characterize the molecular mechanism of the anti-inflammatory properties of macrolides. The results suggest that macrolides suppress the LPS-induced production of proinflammatory cytokines by inhibition of the activation of mitogen-activated protein kinases (MAPK).

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