| License: Publishing license for publications excluding print on demand (2MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-7157
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10471
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 12 October 2006 |
| Referee: | Prof. Dr. Armin Buschauer and Prof. Dr. G. Schmitz |
| Date of exam: | 20 September 2006 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry II (Prof. Buschauer) |
| Keywords: | Arteriosklerose , Schaumzelle , Blut , Opsonisierung , Atherosklerose , Opsonine , Schaumzellen , atherosclerosis , opsonins , foam cells |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10471 |
Abstract (German)
Die Schaumzellbildung ist ein wichtiges Merkmal bei der Ausbildung der Atherosklerose. Bei diesem Prozess spielen Monozyten und Makrophagen, Lipoproteine und Substanzen des Immunsystems eine entscheidende Rolle. Um diese Zusammenhänge besser verstehen zu können, wurden in dieser Arbeit die humanen Blutproteine CRP, SAP, A-beta42 und SAA auf ihre Fähigkeit, Lipoproteine wie LDL und dessen chemisch ...
Abstract (German)
Die Schaumzellbildung ist ein wichtiges Merkmal bei der Ausbildung der Atherosklerose. Bei diesem Prozess spielen Monozyten und Makrophagen, Lipoproteine und Substanzen des Immunsystems eine entscheidende Rolle. Um diese Zusammenhänge besser verstehen zu können, wurden in dieser Arbeit die humanen Blutproteine CRP, SAP, A-beta42 und SAA auf ihre Fähigkeit, Lipoproteine wie LDL und dessen chemisch modifizierten Produkte Ox-LDL und E-LDL zu opsonisieren, untersucht. Des weiteren wurde überprüft, welche pathophysiologische Bedeutung die opsonisierten Lipoproteine für Monozyten und Makrophagen haben. Die Experimente konnten zeigen, dass alle vier Proteine in der Lage waren, LDL, Ox-LDL und E-LDL zu opsonisieren, jedoch wiesen die Effekte der vier Opsonine auf die Lipidakkumulation und die Expression von bestimmte Rezeptoren an der Oberfläche von frisch isolierten humanen Blut-Monozyten und 4 Tage in vitro vordifferenzierten Makrophagen deutliche Differenzen auf.
Der größte Einfluss auf den Lipidgehalt in der Zelle und auf die Zellmembran von Monozyten und Makrophagen konnte nach der Opsonisierung der Lipoproteine, insbesondere von E-LDL mit A-beta42 beobachtet werden. Mit steigender Dosis von A-beta42 zeigte sich auch eine gesteigerte Lipidakkumulation bis hin zu Konzentrationen, die in vivo bei Hypercholesterinämie, bei ABCA1-Defizienz und gestörtem Cholesterin-Efflux oder der Aktivierung von Thrombozyten auftreten können. Außerdem zeigte sich eine deutlich gesteigerte Rezeptor-Expression von LDL Receptor Related Protein (LR/CD91) und dem FMLP-Rezeptor FPRL1. Diese Ergebnisse zeigen zum erstes Mal den starken Opsonin Effekt von A-beta42 bei dessen Bindung an Lipoproteine.
Die Opsonisierung der Lipoproteine mit dem Pentraxin SAP in Monozyten und Makrophagen wirkte sich, verglichen mit der Opsonisierung mit A-beta42, etwas geringer auf die Akkumulation von Lipiden aus, war aber immerhin signifikant. Die zelluläre Aufnahme der durch SAP opsonisierten Lipoproteine führt zu eine Reduktion der Oberflächen-Expression der Fc-gamma Rezeptoren Fc-gammaRII/CD32 und Fc-gammaRIII/CD16 und dem Scavenger Rezeptor CD36. Auch diese Ergebnisse deuten auf eine mögliche Beteilung von SAP bei der Schaumzellbildung und somit bei der Atherogenese hin. Da SAP auch zur Komplementaktivierung beiträgt, könnte sich dieser Effekt noch verstärken.
Obwohl das human Akute-Phase Protein CRP nur eine begrenzte Opsoninfähigkeit bzw. Lipidakkumulation zeigte, könnte es jedoch bei chronischer Entzündung, bei der die Blutkonzentration von CRP häufig erhöht ist, zu einer gesteigerten Schaumzellbildung und zu atherosklerotischen Läsionen führen.
Die Experimente mit dem human Akute-Phase Protein SAA konnten schließlich zeigen, dass zwar eine Bindung an die Lipoproteine stattfindet, die aber nicht unbedingt die Lipidakkumulation in Monozyten und Makrophagen beeinflusst.
Die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse helfen ein besseres Verständnis der Opsonisierung von LDL, Ox-LDL und E-LDL mit CRP, SAP, A-beta42 und SAA und deren biologische Bedeutung bei der Atherosklerose und der Alzheimer Erkrankung zu erlangen. Dass Opsonine zur Schaumzellbildung und der Atherogenese beitragen, konnte im Rahmen der Dissertation gezeigt werden.
Weiterführende Fragen über diese Studien hinaus sind z.B. die genauen Mechanismen der Aufnahme dieser Opsonin-Komplexe, den folgenden intrazellulären Metabolismus der Komplexe und der Einfluss auf weitere intrazelluläre Stoffwechselvorgänge.
Translation of the abstract (English)
The formation of foam cells is an important characteristic in the genesis of atherosclerosis. Highly important for this process are monocytes, macrophages, lipoproteins and components of the immune system. The aim of this dissertation was to gain better insights into atherogenesis. This was accomplished by examining the ability of the human blood proteins CRP, SAP, beta-Amyloid(1-42) Peptide ...
Translation of the abstract (English)
The formation of foam cells is an important characteristic in the genesis of atherosclerosis. Highly important for this process are monocytes, macrophages, lipoproteins and components of the immune system. The aim of this dissertation was to gain better insights into atherogenesis. This was accomplished by examining the ability of the human blood proteins CRP, SAP, beta-Amyloid(1-42) Peptide (A-beta42) and SAA to opsonize lipoproteins like LDL and its chemically modified products Ox-LDL and E-LDL. An Additional goal of this work was to investigate the pathophysiological effects of these opsonized lipoproteins on monocytes and macrophages. The results of this studies showed, that all of these four proteins were able to opsonize LDL, Ox-LDL and E-LDL. Interestigly the effect of these opsonines on the lipid accumulation and the expression of specific receptors on the surface of freshly isolated human blood monocytes and 4 days in vitro pre-differentiated macrophages were quite different.
The greatest influence on the lipid concentration in cells and the membranes of monocytes and macrophages could be observed after the opsonization of the lipoproteins, especially of E-LDL with A-beta42. Increasing amounts of A-beta42 led to increased lipid accumulation up to concentrations which are typical in vivo e.g. hypercholesterolemia, ABCA1-deficiency and disturbed cholesterol efflux or the activation of thrombocytes. Furthermore the experiments showed increased receptor expressions of the LDL receptor related protein (LRP/CD91) and the FMLP receptor FPRL1. For the first time these results demonstrate the strong opsonin effect of A-beta42 in the binding on lipoproteins. Opsonized lipoproteins with the pentraxin SAP in monocytes and macrophages showed a significant eventhough lower accumulation of lipids than the opsonization with A-beta42. The cellular uptake of lipoproteins opsonized with SAP leads to a reduced expression of the Fc-gamma receptors Fc-gammaRII/CD32 and Fc-gammaRIII/CD16 and the scavenger receptor CD36. This is an additional evidence for the participation of SAP in the formation of foam cells and atherogenesis. Since SAP supports the complement activation it is possible that this effect could be increased.
Although the acute phase protein CRP showed a limited ability to opsonize lipoproteins and to accumulate lipids it is possible that in combination with chronic inflammation, often accompanied with increased levels of CRP in blood, the formation of foam cells and atherosclerotic lesions could be supported. The experiments with the human acute phase protein SAA demonstrated that the opsonization of lipoproteins is successful but not unconditional leads to a lipid accumulation in monocytes and macrophages.
The results presented in this dissertation can avail to gain a better understanding of the opsonization of LDL, Ox-LDL and E-LDL with CRP, SAP, A-beta42 and SAA and its biological meaning in atherosclerosis and Alzheimer´s disease. It could be demonstrated that opsonines support the formation of foam cells and atherogenesis. Further still remaining questions are for example the exact mechanism of the uptake of the opsonin complexes, the subsequently intracellular metabolism of these complexes and the influence on further intracellular processes.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 12:57
Owner only: item control page
Download Statistics