Untersuchungen zur Rolle von Cyclooxygenase-2-gebildeten Prostaglandinen für die Bildung und Freisetzung von Renin

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-8939
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.10602

Matzdorf, Corina

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Date of publication of this fulltext: 06 Dec 2007 12:10

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	5 December 2007
Referee:	Klaus (PD Dr.) Höcherl
Date of exam:	13 November 2007
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy
Keywords:	Renin-Angiotensin-System , Prostaglandine , Prostaglandinsynthase , Niere , , renin-angiotensin-system , prostanoids , COX-2 , kidney
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10602

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Abstract (German)

Abstract (German)

Die Regulation des Salz- und Wasserhaushalts des Körpers sowie des Blutdrucks erfolgt in erster Linie über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Zahlreiche auf das RAAS stimulatorisch wirksame Einflüsse sind bekannt, jedoch sind die für die Reninfreisetzung nötigen Signalmoleküle noch nicht sicher identifiziert. Zu den als mögliche Botenstoffe in Betracht kommenden Substanzen zählen Cyclooxygenase-2 (COX-2) gebildete Prostaglandine. Die bisher publizierten Untersuchungen zur Rolle der COX-2-gebildeten Prostaglandine in Ratten und Mäusen haben kontroverse Ergebnisse hervorgebracht. Unter Verwendung der in der therapeutischen Praxis eingesetzten COX-2-Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib konnte kein Einfluss COX-2-gebildeter Prostaglandine auf die Bildung und Freisetzung von Renin in der Niere festgestellt werden. Andere Arbeitsgruppen zeigten jedoch mit den experimentellen selektiven Inhibitoren SC-58236 und SC 58125 Gegenteiliges. Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit sollte es daher sein, den Beitrag COX-2-gebildeter Prostaglandine zur Synthese der Renin-mRNA und Sekretion von Renin in die Blutbahn mittels des COX 2-selektiven Inhibitors SC 58236 näher zu charakterisieren. Dazu wurde der Einfluss von SC-58236 in der Dosierung von 10 mg/kg-1 d-1 auf bekannte Stimuli des RAAS zeitabhängig untersucht.
Der COX-2-Inhibitor SC-58236 verminderte die PGE2-Bildung im Nierencortex bereits nach einmaliger Behandlung deutlich auf 60 % der Kontrollwerte. Die Applikation von SC 58236 senkte die basale Renin-Genexpression sowie die Plasmareninaktivität (PRA) aber erst nach 3 bis 5 Tagen. Dies könnte darauf hindeuten, dass COX-2-gebildete Prostaglandine in die Kontrolle der basalen Reninaktivität involviert sein könnten. Ein Einfluss COX-1-gebildeter Prostaglandine auf die Reninbildung und �freisetzung konnte hier mittels des COX-1-selektiven Inhibitors SC-560 ausgeschlossen werden. Um den Einfluss des COX-2-Inhibitors auf die Modulation des Renin-Systems durch bekannte Stimuli zu untersuchen, wurden die Veränderungen der Renin-mRNA-Abundanz sowie der PRA bei Niedrigsalzdiät, ACE-Hemmung, AT1-Rezeptorblockade, Isoprenalin-Infusion, Nierenarterienstenose bzw. Hydralazin-Gabe untersucht. Es zeigte sich, dass die Senkung der PGE2-Konzentration im Nierencortex durch SC-58236 nach zweitägiger Behandlung keinen Einfluss auf die durch Isoprenalin oder mittels einer Nierenarterienstenose erzeugte Aktivierung des Renin-Systems hatte. Erst nach 5 tägiger Applikation von SC 58236 erfolgte bei allen Stimuli eine deutliche Verminderung der Reninaktivität. Betrachtet man jedoch die relativen Anstiege der Renin-mRNA-Abundanz bzw. der PRA, konnte kein Unterschied zwischen den mit Placebo oder SC-58236 behandelten Ratten gefunden werden. Diese Befunde zeigen, dass die Hemmung der COX-2 über die Verminderung der basalen Expression und Sekretion von Renin die Stimulierbarkeit des Renin-Systems als Antwort auf verschiedene Modulatoren senkt. Es erscheint deshalb unwahrscheinlich, dass COX-2-gebildete Prostaglandine in den Signalweg dieser stimulatorischen Mechanismen per se involviert sind. Auch die Beteiligung COX-1-gebildeter Prostaglandine an der Regulation des Renin-Systems kann mit den hier vorliegenden Daten weitgehend ausgeschlossen werden.

Translation of the abstract (English)

The regulation of salt and water homeostasis of the body and blood pressure depends primarily on the renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS). Numerous stimulatory effects at the RAAS were characterized previously, however, the mediators for renin synthesis and release are not definitely known yet. Several studies with rats and mice have suggested that cyclooxygenase-2 (COX-2) derived prostanoids could be the origin for these signals, but there are conflicting data with different COX-2 inhibitors. Whereas commercially available COX-2 inhibitors like celecoxib and rofecoxib did not affect the expression and release of renin, the opposite has been found for the COX-2 inhibitors SC-58236 and SC-560. Therefore, the aim of this study was to investigate the impact of COX-2 derived prostaglandins for the regulation of the renin system in rat kidneys. To this end, the time-dependent effects of SC-58236 (10 mg/kg-1 d-1) on the regulation of renin gene expression and renin secretion in response to typical stimuli were explored.
The COX-2 inhibitor SC-58236 lowered renocortical tissue levels of PGE2 to 60% of control values, respectively, after a single gavage of SC-58236. Basal renin gene expression and plasma renin activity (PRA) decreased after 3 - 5 days of application of the COX-2 inhibitor. These findings indicate that COX-2 derived prostanoids could be of importance for the control of basal activity of the renin system. The influence of COX-1 derived prostanoids could be excluded by using the COX-1 selective inhibitor SC-560. To examine the impact of the COX-2 inhibitor on the modulation of the renin system by typical stimuli, the changes of renin mRNA abundance as well as PRA in response to low salt diet, ACE and AT1 receptor inhibition, isoproterenol infusion, renovascular hypertension and application of hydralazine were investigated. The lowering of PGE2 concentration in the rat kidney after administration of SC-58236 for 2 days does not affect the activation of the renin system by isoproterenol or renovascular hypertension. Only after pretreatment for 5 days with SC-58236 a clear decrease of renin gene expression and PRA occurred with all stimuli. However, with regard to the relative increases of renin mRNA abundance or PRA no difference could be found between placebo or SC-58236 treated rats. These findings indicate that COX-2 inhibition attenuates renin expression and renin secretion stimulated by a variety of parameters in proportion to the lowering of basal renin activity. Therefore, it seems unlikely, that COX-2 derived prostaglandins are involved in the signaling pathways of these stimulatory mechanisms per se. Also the participation of COX-1 derived prostaglandins in the regulation of the renin system by these stimuli can be excluded with the data presented here.

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