Association of single nucleotide polymorphisms in the LPA gene region with serum Lp(a) levels and myocardial infarction

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	13 July 2008
Referee:	Thomas (PD Dr.) Langmann
Date of exam:	0 July 2008
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Humangenetik Biology, Preclinical Medicine
Keywords:	Polymorphismus , Lipoprotein Lp(a) , Herzinfarkt , Epidemiologie , Genetik , SNP , , polymorphism , lipoprotein Lp(a) , myocardial infarction , epidemiology , genetics
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10765

Abstract (English)

Elevated serum Lp(a) levels are a risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction. Lp(a) serum levels are highly heritable, and to a great extend determined by the LPA locus on chromosome 6q27. Polymorphisms influencing the Lp(a) levels have already been identified, but a proportion of the variance in Lp(a) levels remains to be explained. In this investigation different methods were ...

Abstract (English)

Elevated serum Lp(a) levels are a risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction. Lp(a) serum levels are highly heritable, and to a great extend determined by the LPA locus on chromosome 6q27. Polymorphisms influencing the Lp(a) levels have already been identified, but a proportion of the variance in Lp(a) levels remains to be explained. In this investigation different methods were used to explore the influence of SNP markers located in the LPA gene region on Lp(a) levels. The methods comprised a pooling strategy that made use of data from a previous linkage analysis, and served as a screening tool for probably relevant SNP markers. For several SNP markers an association with serum Lp(a) levels could be shown. The identified SNP markers were genotyped in individuals of a large family sample and findings were replicated for all investigated markers. In a third step, a sample of the general population was investigated to underline the robustness of findings. Furthermore, for SNP markers showning a strong association with Lp(a) levels, the association with myocardial infarction (MI) and coronary artery disease was investigated. Particularly one SNP marker in the LPA gene could be identified. This marker (rs11751605) showed a strong influence on Lp(a) levels in multiple populations and is significantly associated with both familial and incidental MI. Moreover, it contributes to the evidence of linkage to the Lp(a) locus on chromosome 6q27. Association with Lp(a) levels and with CAD could be replicated for a SNP marker (rs3798220) recently described in the literature. Furthermore data from a genome-wide association analysis using 500,000 SNP markers were analyzed. The results provide the basis for the identification of factors (apart from markers in LPA gene region) modulating Lp(a) levels.

Translation of the abstract (German)

Erhöhte Lp(a) Spiegel in Serum stellen einen Risikofaktor für Atherosklerose und Herzinfarkt dar. Der LPA Genlokus ist auf Chromosom 6q27 lokalisiert und bestimmt einen Grossteil der Lp(a) Serumspiegel, die sehr stark erblich sind. Es wurden bereits Polymorphismen identifiziert, die die Lp(a) Serumspiegel beeinflussen, aber ein Anteil der Varianz in den Lp(a) Spiegeln konnte noch nicht erklärt ...

Translation of the abstract (German)

Erhöhte Lp(a) Spiegel in Serum stellen einen Risikofaktor für Atherosklerose und Herzinfarkt dar. Der LPA Genlokus ist auf Chromosom 6q27 lokalisiert und bestimmt einen Grossteil der Lp(a) Serumspiegel, die sehr stark erblich sind. Es wurden bereits Polymorphismen identifiziert, die die Lp(a) Serumspiegel beeinflussen, aber ein Anteil der Varianz in den Lp(a) Spiegeln konnte noch nicht erklärt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedenen Methoden angewandt, um den Einfluss von Einzelbasenpolymorphismen (SNPs) aus der LPA Genregion auf die Lp(a) Serumspiegel zu untersuchen. Unter anderem wurde eine �Pooling� Strategie angewandt, um zusammen mit den Daten aus einer vorherigen Linkage Untersuchung wahrscheinlich relevante SNP Marker zu identifizieren. Für einige SNP Marker konnte eine Assoziation mit Serum Lp(a) Spiegeln gezeigt werden. Die identifizierten SNPs wurden in einer grossen Gruppe von Familien untersucht und die Assoziationsergebnisse konnten repliziert werden. In einem weiteren Schritt wurde dann eine Gruppe von Personen aus der Allgemeinbevölkerung untersucht, um die Ergebnisse zu erhärten. Für diejenigen SNP Marker, die eine Assoziation mit den Serum Lp(a) Spiegeln gezeigt hatten wurde auch die Assoziation mit dem Herzinfarkt und einer Erkrankung der Koronargefäße untersucht. Hier zeigte besonders ein SNP Marker (rs11751605) im LPA Gen sowohl einen starken Einfluss auf die Serum Lp(a) Spiegel in verschiedenen Populationen, als auch eine Assoziation mit familiärem und inzidentem Herzinfarkt. Weiterhin konnte ein Beitrag dieses SNP Markers zu dem Linkage Signal des LPA Lokus auf Chromosom 6q27 gezeigt werden. Für einen weiteren SNP Marker (rs3798220) des LPA Gens wurde kürzlich in der Literatur eine Assoziation mit Lp(a) Spiegeln und einer Erkrankung der Koronargefäße beschreiben, diese Assoziation wurde ebenfalls untersucht und konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden. Ausserdem wurden die Daten einer genomweiten Assoziationsuntersuchung mit ungefähr 500000 untersuchten SNP Markern ausgewertet und Hinweise auf weitere chromosomale Regionen gefunden, die neben dem LPA Lokus auf Chromosom 6 einen Einfluss auf die Lp(a) Spiegel haben.

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