Das Kalzium-Paradoxon der Reninsekretion: Rolle kalziumregulierter Adenylatzyklasen

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	30 Oktober 2009
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Frank Schweda und Prof. Dr. Andreas Luchner
Tag der Prüfung:	20 Oktober 2009
Institutionen:	Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Frank Schweda
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	10832

Zusammenfassung (Deutsch)

Ein Anstieg der freien intrazellulären Kalziumkonzentration fördert den Exozytosevorgang in den meisten sekretorisch aktiven Zellen. Im Gegensatz dazu wird die Reninfreisetzung aus Juxtaglomerulären (JG) Zellen durch Kalzium gehemmt. Die genauen nachgeordneten intrazellulären Signalkaskaden dieses so genannten „Kalzium-Paradoxon“ der Reninsekretion waren bisher komplett ungeklärt. Da cAMP den ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Ein Anstieg der freien intrazellulären Kalziumkonzentration fördert den Exozytosevorgang in den meisten sekretorisch aktiven Zellen. Im Gegensatz dazu wird die Reninfreisetzung aus Juxtaglomerulären (JG) Zellen durch Kalzium gehemmt. Die genauen nachgeordneten intrazellulären Signalkaskaden dieses so genannten „Kalzium-Paradoxon“ der Reninsekretion waren bisher komplett ungeklärt. Da cAMP den intrazellulären Hauptstimulator der Reninfreisetzung darstellt, war die Hypothese dieser Arbeit, dass Kalzium seine hemmenden Einflüsse auf die Reninausschüttung über eine Inhibition der kalziumregulierten Adenylatzyklasen AC5 und AC6 ausübt. In primären Kulturen muriner JG-Zellen supprimierten kalziumabhängige Inhibitoren der Reninsekretion (Angiotensin II, Endothelin-1, Thapsigargin) die Reninausschüttung, was von einer Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes begleitet war. Unter konstanten intrazellulären cAMP Konzentrationen, herbeigeführt durch membrangängige cAMP-Analoga, war die Reninsekretion durch keinen der Kalziumliberatoren mehr supprimierbar. Darüber hinaus verminderten sowohl Endothelin, als auch Thapsigargin, in mit Isoproterenol oder Forskolin vorstimulierten As4.1 Zellen – eine reninproduzierende Zelllinie, die AC5 und AC6 exprimiert – den intrazellulären cAMP-Gehalt und die Reninsekretionsrate. Diese kalziumabhängige Inhibition des cAMP-Gehaltes und der Reninausschüttung wurde durch den siRNA vermittelten Knockdown der AC5 und / oder AC6 Expression unterbunden, was die funktionelle Bedeutung dieser Adenylatzyklaseisoformen in reninproduzierenden Zellen unterstreicht. In Gesamtschau unterstützen die Resultate dieser Arbeit die Schlussfolgerung, dass der hemmende Effekt von Kalziumliberatoren auf die Reninfreisetzung durch eine Hemmung der Adenylatzyklaseaktivität vermittelt wird. Somit verbindet die vorliegende Arbeit Kalzium, cAMP-Konzentration und Reninfreisetzung zu einem schlüssigen Gesamtkonzept und bildet eine funktionelle Basis für das Verständnis des so genannten „Kalzium-Paradoxon“ der Reninsekretion.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

An increase in the free intracellular calcium concentration promotes exocytosis in most secretory cells. In contrast, renin release from juxtaglomerular (JG) cells is suppressed by calcium. The further downstream signaling cascades of this so called “calcium paradoxon” of renin secretion have been incompletely defined. Because cAMP is the main intracellular stimulator of renin release, we ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

An increase in the free intracellular calcium concentration promotes exocytosis in most secretory cells. In contrast, renin release from juxtaglomerular (JG) cells is suppressed by calcium. The further downstream signaling cascades of this so called “calcium paradoxon” of renin secretion have been incompletely defined. Because cAMP is the main intracellular stimulator of renin release, we hypothesized that calcium might exert its suppressive effects on renin secretion via the inhibition of the calcium-regulated adenylate cyclases AC5 and AC6. In primary cultures of JG cells, calcium-dependent inhibitors of renin release (angiotensin II, endothelin-1, thapsigargin) suppressed renin secretion, which was paralleled by decreases in intracellular cAMP levels [cAMP]. When [cAMP] was clamped by membrane permeable cAMP derivates, renin release was not suppressed by any of the calcium liberators. Additionally, both endothelin and thapsigargin suppressed cAMP levels and renin release in isoproterenol or forskolin-pretreated As4.1 cells, a renin-producing cell line that expresses AC5 and AC6. The calcium-dependent inhibition of intracellular cAMP levels and renin release was prevented by small interfering RNA–mediated knockdown of AC5 and/or AC6 expression, underlining the functional significance of these AC isoforms in renin-producing cells. After all, the results of this study support the conclusion that the suppressive effect of calcium liberators on renin release is mediated by inhibition of adenylate cyclase activity. Therefore the results of this study combine calcium, cAMP and renin release to a coherent whole and provide a functional basis the so-called "calcium paradoxon” of renin release.

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