Mechanismen der Geninduktion von Lipid- und Cholesterinstoffwechselgenen durch Vitamin A-Metaboliten

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	14 Juni 2009
Begutachter (Erstgutachter):	Thomas (PD Dr.) Langmann
Tag der Prüfung:	19 Februar 2009
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Stichwörter / Keywords:	Makrophage , Retinoide , Lipidstoffwechsel , Vitamin-A-Stoffwechsel , Genexpression , Cholesterinstoffwechsel , ABCA1 Transporter , ABCG1 Transporter , Makrophagen , ATRA , THP-1 Zellen , ABCA1 gene , ABCG1 gene , ATRA , macrophages , THP-1 cells
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	12284

Zusammenfassung (Deutsch)

Im Rahmen dieser Dissertation wurde herausgefunden, dass Retinoide die Expression von Lipid- und Cholesterinstoffwechselgenen induzieren. Bei diesen Genen handelt es sich zum einen um ABC-Transporter, die den reversen Cholesterintransport aus Makrophagen vermitteln und mit dem erhöhten Lipidefflux aus Makrophagen verbunden sind. Zum anderen wurde durch Retinoidstimulation das CYP27A1-Gen stark ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Im Rahmen dieser Dissertation wurde herausgefunden, dass Retinoide die Expression von Lipid- und Cholesterinstoffwechselgenen induzieren. Bei diesen Genen handelt es sich zum einen um ABC-Transporter, die den reversen Cholesterintransport aus Makrophagen vermitteln und mit dem erhöhten Lipidefflux aus Makrophagen verbunden sind. Zum anderen wurde durch Retinoidstimulation das CYP27A1-Gen stark exprimiert.
Die Frage, ob die Gene ABCA1 und ABCG1 direkt durch die Retinoid-Rezeptoren stimuliert werden, ist geklärt. Die Ergebnisse der Retinoidstimulation mit anschliessender Genexpressionsmessung erbrachten eine deutliche Expressionssteigerung dieser Gene, und in der Promotorstudie am ABCG1-Gen wurde das Retinsäure-Responsive-Element eindeutig identifiziert.
Aufgrund der Promotorstudie am CYP27A1-Gen lässt sich vermuten, dass es einen zusätzlichen Signaltransduktionsweg über CYP27A1 gibt, der mit dem RAR/RXR Signaltransduktionsweg verbunden ist.
Zusammenfassend kann man sagen, dass Retinoide starke Induktoren von menschlichen Lipidstoffwechselgenen sind und zwar speziell von Genen, die mit dem reversen Cholesterintransport und mit dem erhöhten Lipidefflux von Makrophagen verbunden sind. Eine bedeutende Nebenwirkung von Retinoiden, zum Beispiel von ATRA, das als Bestandteil von Medikamenten gegen verschiedene Formen von Krebs eingesetzt wird (Soprano et al. 2004), ist die Entwicklung einer Hypertriglyceridämie. Daher scheint ATRA auf den ersten Blick nicht geeignet zu sein für eine antiatherogene Therapie.
Aber auf der Basis dieser Ergebnisse könnte die Entwicklung von selektiven Retinsäurerezeptoragonisten, die die Hochregulierung antiatherogener Gene fördern, ohne jedoch den Triglyceridspiegel zu beeinflussen, ein nützliches Mittel für die Behandlung oder Vorbeugung von Arteriosklerose sein.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

In this study the lipid metabolism of macrophages was investigated by stimulation with the retinoids ATRA, LXR-alpha and beta-carotene. THP-1 cells and in vitro differentiated macrophages were stimulated with those retinoids and gene expression profiles were analyzed by quantitative TaqMan RT-PCR. The results show that retinoids express lipid- and cholesterol regulation. Especially the ABCA1 and ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

In this study the lipid metabolism of macrophages was investigated by stimulation with the retinoids ATRA, LXR-alpha and beta-carotene. THP-1 cells and in vitro differentiated macrophages were stimulated with those retinoids and gene expression profiles were analyzed by quantitative TaqMan RT-PCR.
The results show that retinoids express lipid- and cholesterol regulation. Especially the ABCA1 and ABCG1 gene mediate the reverse cholesterol transport from macrophages and increase lipid efflux from macrophages as a common antiatherogenic effect. ABCA1 and ABCG1 are stimulated directly by retinoid receptors.
In several promoter studies the localization of the retinoid-acid responsive-element of the ABCG1 gene and the CYP27A1 was localized. Therefore the response of retinoids in macrophages were analyzed.
In summary, retinoids are important inducers of lipid- and cholesterol metabolism genes in macrophages.

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