Wirkung des Makrophagen-Migrations-inhibitorischen Faktors (MIF) auf den Immunstatus in der Sepsis

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	27 September 2009
Referee:	Ralph (Prof. Dr.) Witzgall
Date of exam:	20 July 2009
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Molekulare und zelluläre Anatomie > Prof. Dr. Ralph Witzgall
Keywords:	Makrophagen-Inhibitionsfaktor , Sepsis , Maus , Bauchfellentzündung , Immunstatus , MIF , immune status , sepsis
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	12333

Abstract (German)

Untersuchungen am klinisch relevanten Mausmodell für septische Peritonitis, hervorgerufen durch CLP, zeigten, dass sich nach zwei Tage eine erhöhte Empfindlichkeit für bakterielle Sekundärinfektionen entwickelte. Der MIF-Spiegel im Serum von Mäusen nach einer CLP stieg innerhalb weniger Stunden an und fiel dann unter einen basalen Spiegel ab. Der reduzierte MIF-Spiegel ging mit einer erhöhten ...

Abstract (German)

Untersuchungen am klinisch relevanten Mausmodell für septische Peritonitis, hervorgerufen durch CLP, zeigten, dass sich nach zwei Tage eine erhöhte Empfindlichkeit für bakterielle Sekundärinfektionen entwickelte. Der MIF-Spiegel im Serum von Mäusen nach einer CLP stieg innerhalb weniger Stunden an und fiel dann unter einen basalen Spiegel ab. Der reduzierte MIF-Spiegel ging mit einer erhöhten Empfindlichkeit für bakterielle Zweitinfektionen einher, die Mäuse befanden sich in der sogenannten Immunparalyse. Eine MIF-Behandlung vor der Zweitbelastung führte zu einem deutlichen Schutz der Mäuse.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die schützende Wirkung einer MIF-Behandlung nach CLP auf die Beeinflussung entzündungsrelevanter Parameter zurückzuführen ist.

CLP bewirkte eine verminderte Produktionsfähigkeit proinflammatorischer Zytokine wie TNF,
IL-6 und IL-12, - wohingegen IL-10 und IFN-gamma nach einer CLP gut induzierbar waren. Durch die MIF-Behandlung von post-CLP-Mäusen ließen sich die inflammatorischen Zytokine TNF, IL-12 und IL-10 weniger gut induzieren.
Die rasche Tryptophandepletion nach CLP spricht für die Aktivierung der Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO). Die verminderte primäre B-Zellantwort zu diesem frühen Zeitpunkt nach CLP konnte durch das Tryptophanderivat 1MT, das als IDO-Inhibitor wirkt, verbessert werden.
Die prozentuale Zunahme regulatorischer T-Zellen nach CLP wurde durch MIF verstärkt. Gezeigt wurde auf funktionaler Ebene, dass die Suppressivität dieser regulatorischen Zellen auf die T-Zellproliferation durch TNF aufgehoben werden konnte.
Zum Infektionszeitpunkt nahm durch die MIF-Behandlung neben inflammatorischen Zytokinen auch die gute NO-Produktionsfähigkeit der Milzmakrophagen von CLP-Mäusen ab.
Die nach CLP verbesserte Keimeliminierung reduzierte sich ebenfalls durch die MIF-Behandlung. Dies zeigt, dass die geringere Fähigkeit Keime zu eliminieren mit dem Überlebensvorteil MIF-behandelter immunsupprimierter Mäuse einhergeht.
Die schützende Wirkung von MIF für immunparalytische Mäuse beruhte somit auf einer generellen Reduzierung entzündlicher Parameter, was zu geringeren Organschäden, gezeigt über die Reduktion der Lebertransaminasen AST und ALT, führte und somit das Überleben einer bakteriellen Sekundärinfektion begünstigte.

Translation of the abstract (English)

Cecal ligation and puncture (CLP) is a clinically relevant mouse model for septic peritonitis which leads to an increased susceptibility for bacterial super-infections. Within hours CLP leads to high levels of MIF which drop and stay below base line for days. Adding exogenous MIF in this post-septic phase improved survival in bacterial super-infections. CLP caused a reduced production of the ...

Translation of the abstract (English)

Cecal ligation and puncture (CLP) is a clinically relevant mouse model for septic peritonitis which leads to an increased susceptibility for bacterial super-infections. Within hours CLP leads to high levels of MIF which drop and stay below base line for days. Adding exogenous MIF in this post-septic phase improved survival in bacterial super-infections.

CLP caused a reduced production of the pro-inflammatory cytokines TNF, IL-6 and IL-12 but lead to good production of IL-10 and IFN-gamma.
We studied the influence of MIF on cytokine production and functionality of immune cells during this stage. MIF down-regulated immune responses as measured by decreased TNF, IL-12 and IL-10 production.
Depletion of tryptophan after CLP indicates activation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Tryptophan depletion lead to a suppressed specific primary B cell response after immunization while blocking of indoleamine 2,3-dioxygenase activity with 1-methyl tryptophan restored the sepsis-induced suppression of the specific IgG response.
MIF treatment additionally up-regulated the percentage of regulatory T cells in the spleen. Suppressive effects of regulatory T cells on dividing T cells were diminished by administration of TNF.
Macrophages which are activated in sepsis, exert better phagocytosis, and produce more nitric oxygen than macrophages of naïve mice down-regulated the production of nitric oxygen after MIF treatment leading to reduced bacterial clearance. Organ failure after secondary Salmonella thyphimurium infection measured by increased levels of hepatic enzymes AST and ALT were reduced by MIF pretreatment. This indicates that MIF protects by exerting an anti-inflammatory effect when provided during sepsis.

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