| Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Publikationen mit Print on Demand (34MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-12162
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.13103
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 18 Februar 2010 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Richard (Prof. Dr.) Warth |
| Tag der Prüfung: | 26 Februar 2009 |
| Institutionen: | Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Richard Warth |
| Stichwörter / Keywords: | Nebenniere , Aldosteron , Kaliumkanal , Maus , Aldosteronismus , , adrenal gland , aldosterone , potassium channel , 2-P-domain K+ channel |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 13103 |
Zusammenfassung (Deutsch)
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Konsequenzen die genetische Deletion der 2-P-Domänen-Kaliumkanäle TASK1 bzw. TASK3 für Regulation der Aldosteronsekretion in der Nebenniere der Maus hat. Das Mineralokortikoid Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet und hat großen Einfluss auf den Wasser- und Elektrolythaushalt. Störungen der ...
Zusammenfassung (Deutsch)
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Konsequenzen die genetische Deletion der 2-P-Domänen-Kaliumkanäle TASK1 bzw. TASK3 für Regulation der Aldosteronsekretion in der Nebenniere der Maus hat.
Das Mineralokortikoid Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet und hat großen Einfluss auf den Wasser- und Elektrolythaushalt. Störungen der Mineralokortikoid-Homöostase können zu krankhaften Veränderungen wie Bluthochdruck führen. Die Stimulation der Aldosteronsekretion durch Angiotensin II (Ang II) und hohes Plasma K+ hängt von einer hohen K+-Hintergrundleitfähigkeit der Glomerulosazellen ab. Bisherige Daten aus der Literatur sprachen dafür, dass TASK1 und TASK3 durch Ang II gehemmt werden und maßgeblich das Membranpotential der Glomerulosazellen bestimmen. Während dieser Hypothese Zellkultur-Experimente zugrunde lagen, bot die Untersuchung der Knockout-Mäuse die Möglichkeit, die Bedeutung dieser K+-Kanäle für die Funktion der Nebenniere auch in vivo aufzuklären.
Adulte task1-/- Mäuse wiesen einen ausgeprägten Hyperaldosteronismus auf, der auf das weibliche Geschlecht beschränkt war und nicht durch physiologische Regulatoren der Aldosteronsekretion, die über verschiedene Salzdiäten stimuliert wurden, beeinflusst werden konnte. Dieser primäre (Renin-unbhängige) Hyperaldosteronismus führte zu einer Hypertension und einer verstärkten Aktivierung des epithelialen Na+-Kanals (ENaC). Die Normalisierung des Blutdrucks durch Behandlung mit dem Mineralokortikoidrezeptor-Blocker Canrenoat spricht für eine erhöhte Na+-Reabsorption mit nachfolgender Volumen¬expansion als Ursache dieser Hypertension.
Immunfluoreszenzfärbungen mit Hilfe eines Antikörpers gegen die Aldosteronsynthase zeigten einen geschlechtsabhängigen Einfluss der TASK1-Deletion auf die Lokalisation der Aldosteronsynthase innerhalb der Nebennierenrinde: Während Wildtypmäuse und adulte männliche task1-/- Mäuse eine normale Zonierung der Nebenniere mit Expression der Aldosteronsynthase in der Zona glomerulosa aufwiesen, fehlte bei weiblichen task1-/- Mäusen die Aldosteronsynthase in der Zona glomerulosa und wurde stattdessen in tieferen
kortikalen Zellschichten (überwiegend Zona fasciculata) exprimiert. Demnach scheint die Ursache für den primären Hyperaldosteronismus der weiblichen task1-/- Mäuse in der gestörten Zonierung der Nebenniere und dem gleichzeitigem Verlust der normalen Regulation der Aldosteronsekretion zu liegen. Weitere Untersuchungen unterstreichen die Bedeutung der Geschlechtshormone: Die Dezonierung der Nebenniere bestand bei task1-/- Mäusen vor der Pubertät geschlechtsunabhängig. Kastrierte männliche task1-/- Mäuse waren nicht mehr in der Lage, eine normale Zonierung auszubilden. Eine Testosteronbehandlung führte bei weiblichen task1-/- Mäusen zur Aufhebung der Dezonierung. Elektro¬physiologische Untersuchungen an primär kultivierten adrenokortikalen Zellen mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik sprechen dafür, dass andere K+-Kanäle (z.B. TASK3 oder TREK1) die TASK1-Deletion bei adulten männlichen Mäusen kompensieren.
Der Hyperaldosteronismus der weiblichen task1-/- Mäuse konnte durch Behandlung mit Glucocorticoiden aufgehoben werden. Möglicherweise spielen Veränderungen der TASK1 Expression auch bei der Entstehung einer bisher noch unverstandenen Form des Glucocorticoid-supprimierbaren Hyperaldosteronismus beim Menschen eine Rolle.
Die Untersuchung der task3-/- Mäuse zeigte, dass TASK3 ebenfalls an der Ausbildung einer normalen Nebennierenfunktion beteiligt ist: Bei adulten Mäusen verursachte die TASK3-Deletion eine abgeschwächte Stimulierbarkeit der Aldosteronsekretion durch hohes Plasma K+. Junge task3-/- Mäusen wiesen einen geschlechtsunabhängigen Hyperaldosteronismus auf, der - im Gegensatz zu den task1-/- Mäusen - nicht durch eine Zonierungsstörung der Nebenniere verursacht wurde.
Die erhobenen Daten unterstreichen die Bedeutung von TASK1 und TASK3 für die normale Regulation der Aldosteronsekretion. Mit dem Nachweis der von TASK1 determinierten Zonierung der Nebenniere konnte eine bisher in dieser Form unbekannte Funktion von Kaliumkanälen aufgedeckt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen außerdem auf eine mögliche Beteiligung von TASK1 und TASK3 an der Entstehung krankhafter Veränderungen des Mineralokortikoidhaushalts beim Menschen hin.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In this thesis work, the consequences of the gene knockouts of the 2-P-domain potassium channels TASK1 and TASK3 for the regulation of the aldosterone secretion have been investigated. The mineralocorticoid aldosterone is produced in the zona glomerulosa of the adrenal gland cortex. Aldosterone has a crucial influence on water and electrolyte balance. Disturbances of aldosterone homeostasis ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In this thesis work, the consequences of the gene knockouts of the 2-P-domain potassium channels TASK1 and TASK3 for the regulation of the aldosterone secretion have been investigated.
The mineralocorticoid aldosterone is produced in the zona glomerulosa of the adrenal gland cortex. Aldosterone has a crucial influence on water and electrolyte balance. Disturbances of aldosterone homeostasis cause pathological alterations of salt/water metabolism and can lead to arterial hypertension. The physiological regulation of aldosterone secretion by angiotensin II (Ang II) and high plasma potassium is depending on the high potassium conductance of glomerulosa cells. Based on cell culture experiments, it has been suggested by others that the K+ channels TASK1 and TASK3 set the membrane potential of glomerulosa cells and that they are inhibited by Ang II. Here, we examined the specific relevance of TASK1 and TASK3 channels for the regulation of aldosterone secretion in vivo using task1-/- and task3-/- knockout mice as models.
Adult task1-/- mice exhibited severe hyperaldosteronism that was restricted to the female sex and independent from physiological regulators of aldosterone secretion. This primary (low renin) hyperaldosteronism was accompanied by hypertension and increased activity of the epithelial sodium channel (ENaC). Treatment with the mineralocorticoid receptor blocker canrenoate normalized blood pressure, indicating that aldosterone-mediated sodium retention is causative for the hypertension of task1-/- mice. Immunofluorescence staining revealed a striking and sex-dependent influence of the TASK1 deletion on the localization of the aldosterone synthase in the adrenal cortex: Wildtype and adult male task1-/- mice had a normal adrenocortical zonation with expression of the aldosterone synthase within the zona glomerulosa. In contrast, aldosterone synthase was missing in glomerulosa cells of female task1-/- mice but abundantly expressed in the zona fasciculata. Accordingly, the primary hyperaldosteronism seems to originate from the disturbed zonation of the adrenal gland and the loss of a normal regulation of the aldosterone secretion.
Further experiments corroborated the importance of sex hormones in this process: Before puberty, the adrenocortical dezonation of task1-/- mice was independent from sex. Castrasted male task1-/- mice failed to develop a normal zonation. Treatment of female task1-/- mice with testosterone induced a normal zonation with a glomerulosa cell specific aldosterone synthase expression. Electrophysiological measurements of primary cultured adrenocortical cells by the patch-clamp technique indicated that other K+ channels may compensate for the TASK1 deletion in adult male mice.
The hyperaldosteronism of female task1-/- mice was fully remediable by glucocorticoid treatment. Thus, defects of TASK1 could underlie certain forms of glucocorticoid-remediable hyperaldosteronism in humans.
The examination of the task3-/- mice indicated the participation of TASK3 in the normal adrenal gland function: The TASK3 deletion caused a weaker stimulation of aldosterone secretion by a high potassium diet in adult mice. Neonatal task3-/- mice exhibited a sex-independent hyperaldosteronism that � in contrary to task1-/- mice - was not caused by an alteration of adrenocortical zonation.
In summary, these data underline the importance of TASK1 and TASK3 channels for the normal regulation of aldosterone secretion. The task1-/- mouse is the first example for a severe but reversible disorganization of the adrenal cortex and, thus, it represents a unique model to study adrenocortical zonation.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 10:16
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