Guaianolides consisting of tricyclic 5,7,5-ring system represents one of the largest subgroup of naturally occurring sesquiterpene lactones[1]. Along with the structural diversity guaianolides exhibits a broad range of biological activity and stimulates the development of research in their total synthesis. (+)-Arglabin, a prominent member of guaianolides was isolated from Artemisia glabella [2a] ...
Abstract (English)
Guaianolides consisting of tricyclic 5,7,5-ring system represents one of the largest subgroup of naturally occurring sesquiterpene lactones[1]. Along with the structural diversity guaianolides exhibits a broad range of biological activity and stimulates the development of research in their total synthesis. (+)-Arglabin, a prominent member of guaianolides was isolated from Artemisia glabella [2a] and shows promising antitumor activity and cytotoxicity against different tumor cell lines (Human tumor cell lines IC50= 0.9-5.0 micro g/ml).[2b] It is believed that (+)-Arglabin inhibits farnesyl transferase (IC50= 7.28 micro g/ml) [2c] and thus activation of the RAS proto-oncogene, a process that is believed to play a pivotal role in 20-30% of all human tumors. Thus intrigued by its biological activity and structural features, we aimed towards the enantioselective total synthesis of this novel sesquiterpene lactone and its derivatives. In our synthetic approach, at first the anti-disubstituted gamma-butyro lactone moiety, a key structural motif of guaianolides is synthesized in an enantiomerically pure form by asymmetric cyclopropanation and lactonization sequence of simple aromatic starting materials. A one pot annulation of the 5,7-ring system in on the synthesized gamma-butyro lactone motif by RCM strategy gives the tricyclic core containing 5,7,5 fused ring system of guaianolides. Application of this strategy was successfully shown in the first enantioselective total synthesis of (+)-Arglabin [3].As a further application, this strategy was applied for the synthesis of another guaianolide Moxartenolide and also dimeric guaianolide Artemyriantholide D.
References: [1]. Microreview: A. Schall, O. Reiser, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2353-2364. [2]. (a) S. M. Adekenov, M. N. Mukhametshanov, A. N. Kupriyanov, Khim. Prir. Soedin, 1982, 5, 565. (b) T. E, Shaikenov, S. Adekenov, R. M. Williams, N. Prashad, F. Baker, T. L. Madden, R. Newman, Oncol. Rep, 2001, 8, 173. (c) Arglabin. Its structure, properties and usage, Pourtmouth: Virginia, USA, 1997, 10-17. [3]. S. Kalidindi, W. B. Jeong, A. Schall, R. Bandichhor, B. Nosse, O. Reiser, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6361.
Translation of the abstract (German)
Guaianolide setzen sich aus einem 5,7,5-Ringsystem zusammen, das eine der verbreitetsten Untergruppen der natürlich vorkommenden Sesquiterpenlaktone repräsentiert [1]. Neben ihrer strukturellen Diversität weisen Guaianolide breite biologische Aktivität auf, was einen zusätzlichen Anreiz für deren Totalsynthese gibt. (+)-Arglabin, ein weit verbreitetes Mitglied der Guaianolid-FamilIe wurde aus ...
Translation of the abstract (German)
Guaianolide setzen sich aus einem 5,7,5-Ringsystem zusammen, das eine der verbreitetsten Untergruppen der natürlich vorkommenden Sesquiterpenlaktone repräsentiert [1]. Neben ihrer strukturellen Diversität weisen Guaianolide breite biologische Aktivität auf, was einen zusätzlichen Anreiz für deren Totalsynthese gibt. (+)-Arglabin, ein weit verbreitetes Mitglied der Guaianolid-FamilIe wurde aus Artemisia glabella [2a] isoliert und besitzt vielversprechende antitumorale Aktivität und Cytotoxizität gegen verschiedene Zelllinien (Humane Tumor Zelllinien IC50= 0.9-5.0 micro g/ml) [2b]. Vermutlich inhibiert (+)-Arglabin die Farnesyl-Transferase (IC50= 7.28 micro g/ml)[2c] und aktiviert daher das RAS proto-Onkogen, ein Prozess, der nach einschlägiger Meinung eine entscheidende Rolle in 20-30% aller menschlichen Tumore spielt. Wegen dieser strukturellen und biologischen Eigenschaften bestritten wir einen neuen Weg zur Synthese neuer Sesquiterpenelaktone. In unserem Ansatz wurde zunächst das anti-disubstituierte gamma-Butyrolakton als das strukturelle Schlüsselelement der Guaianolide in enantiomerenreiner Form durch eine asymmetrische Cyclopropanierungs/Laktonisierungssequenz von einfachen aromatischen StartmaterialIen synthetisiert. Eine einstufige Annulierung des 5,7-Ringsystems mittels RCM ergab das trizyklische 5,7,5-Motiv der Guaianolide. Die Anwendung dieser Strategie ergab die Grundstruktur mit den entsprechenden funktionellen Gruppen. Weitere synthetische Transformationen führten zur enantioselektiven Totalsynthese von (+)-Arglabin [3]. Als weitere Anwendung wurde diese Strategie zur Synthese der Moxartenolide und dimerer Artemyriantholide ins Auge gefasst.
References:
[1] Microreview: A. Schall, O. Reiser, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2353-2364. [2] (a) S. M. Adekenov, M. N. Mukhametshanov, A. N. Kupriyanov, Khim. Prir. Soedin, 1982, 5, 565. (b) T. E, Shaikenov, S. Adekenov, R. M. Williams, N. Prashad, F. Baker, T. L. Madden, R. Newman, Oncol. Rep, 2001, 8, 173. (c) Arglabin. Its structure, properties and usage, Pourtmouth: Virginia, USA, 1997, 10-17. [3] S. Kalidindi, W. B. Jeong, A. Schall, R. Bandichhor, B. Nosse, O. Reiser, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 119, 6478.
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