Zusammenfassung (Deutsch)
Ziel der Arbeit war es, im Modell der tachykardie-induzierten Herzinsuffizienz am Kaninchen, die Kalium Kanal-Expression, sowie das Sicherheitsprofil eines vorhofselektiven Antiarrhythmikums (AVE0118) zu testen.
Bei experimenteller Herzinsuffizienz mittels tachykarder Stimulation kommt es zusammen mit der Funktionseinschränkung zur biatrialen und biventrikulären Dilatation und ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Ziel der Arbeit war es, im Modell der tachykardie-induzierten Herzinsuffizienz am Kaninchen, die Kalium Kanal-Expression, sowie das Sicherheitsprofil eines vorhofselektiven Antiarrhythmikums (AVE0118) zu testen.
Bei experimenteller Herzinsuffizienz mittels tachykarder Stimulation kommt es zusammen mit der Funktionseinschränkung zur biatrialen und biventrikulären Dilatation und Hypertrophie.
Gleichzeitig zeigt sich im Oberflächen-EKG eine Zunahme der P-Wellenbreite und der PQ-Zeit bei unveränderter QT-Dauer.
Der vorhofselektive K+-Kanal Blocker AVE0118 beeinflusst nicht die ventrikuläre Repolarisation und erzeugt keine ventrikulären Arrhythmien sowohl in gesunden Tieren als auch in der Herzinsuffizienz.
Selektive K+-Kanal-Blockade mit AVE0118 war bei experimenteller Herzinsuffizienz sicher, wohingegen Dofetilide und Terfenadine erhebliche proarrhythmogene Nebenwirkungen hatten.
Die Expression kardialer K+-Kanäle, nämlich Kv1.5 und KvLQT1, unterliegt in der tachykardie-induzierten Herzinsuffizienz einer differentiellen Regulation in Vorhof und Kammer. Im linken Ventrikel werden Kv1.5 und KvLQT1 herabreguliert, wohingegen ERG und Kv4.3 nicht herabreguliert werden und tendenziell ansteigen.
Diese Regulation beginnt schon im frühen Verlauf der Herzinsuffzienz.
Im linken Vorhof zeigte sich eine Herabregulation von Kv4.3 und KvLQT1, wohingegen ERG und KV1.5 allenfalls marginal herabreguliert waren
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Congestive heart failure (CHF) is often associated with atrial fibrillation. The safety of many antiarrhythmic drugs in CHF is limited by proarrhythmic effects. We aimed to assess the safety of a novel atrial-selective K+-channel blocker AVE0118 in CHF compared to a selective (dofetilide) and a non-selective IKr blocker (terfenadine). For the induction of CHF, rabbits (n=12) underwent rapid right ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Congestive heart failure (CHF) is often associated with atrial fibrillation. The safety of many antiarrhythmic drugs in CHF is limited by proarrhythmic effects. We aimed to assess the safety of a novel atrial-selective K+-channel blocker AVE0118 in CHF compared to a selective (dofetilide) and a non-selective IKr blocker (terfenadine). For the induction of CHF, rabbits (n=12) underwent rapid right ventricular pacing (330�380 bpm for 30 days). AVE0118 (1 mg/kg) dofetilide (0.02 mg/kg) and terfenadine (2 mg/kg) were administered in baseline (BL) and CHF. A six-lead ECG was continuously recorded digitally for 30 min after each drug administration. At BL, dofetilide and terfenadine significantly prolonged QTc interval (218±30 ms vs 155±8 ms, p=0.001 and 178±23 ms vs. 153±12 ms, p=0.01, respectively) while QTc intervals were constant after administration of AVE0118 (p=n.s.). In CHF, dofetilide and terfenadine caused torsades de pointes and symptomatic bradycardia, respectively, and prolonged QTc interval (178±30 ms vs. 153±14 ms, p=0.02 and 157±7 ms vs. 147±10 ms, p=0.02, respectively) even at reduced dosages, whereas no QTc-prolongation or arrhythmia was observed after full-dose administration of AVE0118. In conclusion, atrial-selective K+-channel blockade by AVE0118 appears safe in experimental CHF.
Heart failure causes electrophysiological changes in the heart. Downregulation of repolarizing K+-currents leads to a prolongation of the cardiac action potential. Nevertheless little is known about the differential expression of atrial and ventricular K+-channels in the failing heart.
10 Rabbits underwent progressive rapid right-ventricular pacing for 30 days. Digitized ECGs and echocardiograms were obtained. Left ventricular and left atrial tissue was harvested and mRNA levels of BNP, Kv4.3, rERG, Kv1.5 and KvLQT1 were measured by real time PCR.
Experimental heart failure was characterized by left ventricular dilatation (13±1mm vs. 9±1, p<.001), depressed fractional shortening (25±5% vs. 40±4, p<.001) and left atrial remodeling with increased diameter (16mm±2 vs. 12±1, p=.002) and weight (1.3g±0.2 vs. 0.5±0.1, p=.01). A prolongation of P-wave (44±5ms vs. 40±4, p=.001) and PQinterval (73±10 ms vs. 66±9, p=.009) occurred.
In heart failure, BNP mRNA levels showed a significant upregulation in the left
ventricle and atrium (1.83 AU ±1.31 vs. 0.67±0.65, p <.05 and 7.16 AU ±1.76 vs.
0.77±0.48, p <.05). Left ventricular Kv1.5 mRNA was reduced by 50% (p<.001) and
KvLQT1 was reduced by 70% (p<.001). rERG and Kv4.3 mRNA were unchanged
(n=ns). In contrast, left atrial Kv4.3 and KvLQT1 were reduced by 70% (p<.001)
whereas rERG and Kv1.5 were unchanged (p=ns).
Heart failure is characterized by significant changes in the gene expression of
repolarizing K+-currents with a differential atrial and ventricular pattern. These molecular changes occur together with changes in cardiac function, geometry, conduction and BNP expression.
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