Die Abstammung von Fibrozyten und ihre Bedeutung bei der Entstehung einer Nierenfibrose

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	20 April 2010
Referee:	Prof. Dr. Richard Warth
Date of exam:	15 September 2009
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Richard Warth
Keywords:	Monozyt, T-Lymphozyt, Maus, Immunsuppression, Fibrose, Cytokine, Fibrozyten, CD4+ T-Zellen, IL-2, TNF-alpha, Calcineurin-Inhibitor, fibrocytes, CD4+ T-cells, IL-2, TNF-alpha, calcineurin-inhibitors
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13426

Abstract (German)

Fibrozyten sind Kollagen Typ I produzierende Zellen, die sich unter bestimmten Bedingungen aus hämatopoietischen Vorläuferzellen entwickeln. Im Mausmodell wurde untersucht, welche Leukozytensubpopulationen für die Entwicklung von Fibrozyten notwendig sind. Es konnte gezeigt werden, dass sich murine Fibrozyten aus einer Subpopulation von CD11b+ CD115+ Gr1+ Monozyten unter der Kontrolle von CD4+ ...

Abstract (German)

Fibrozyten sind Kollagen Typ I produzierende Zellen, die sich unter bestimmten Bedingungen aus hämatopoietischen Vorläuferzellen entwickeln. Im Mausmodell wurde untersucht, welche Leukozytensubpopulationen für die Entwicklung von Fibrozyten notwendig sind. Es konnte gezeigt werden, dass sich murine Fibrozyten aus einer Subpopulation von CD11b+ CD115+ Gr1+ Monozyten unter der Kontrolle von CD4+ T-Zellen differenzieren. In Abwesenheit von CD4+ T-Zellen war die Entwicklung von Fibrozyten in vitro wie in vivo deutlich vermindert. In Anwesenheit von CD4+ T-Zellen waren die Bedingungen der T-Zellaktivierung entscheidend für die Entwicklung der Fibrozyten. Eine polyklonale Aktivierung von CD4+ T-Zellen induzierte die Freisetzung von löslichen Faktoren, die das Auswachsen von Fibrozyten vollständig hemmte. Die Zytokine IL-2, TNF-alpha, IFN-gamma und IL-4 konnten als verantwortliche Faktoren identifiziert werden. Die Behandlung mit IL-2 und TNF-alpha führte zu einem deutlich verringerten Auftreten von Fibrozyten und einer Verminderung des Gesamtfibrosegrades im Modell der einseitigen Ureterligatur. Im Gegensatz dazu führte die Aktivierung von CD4+ T-Zellen in Anwesenheit von Calcineurininhibitoren, nicht aber von mTOR-Inhibitoren zu einem deutlich verstärkten Auswachsen von Fibrozyten und einer vermehrten Kollagenablagerung in der Niere. Daraus lässt sich schließen, dass die Differenzierung von Fibrozyten von CD4+ T-Zellen abhängig ist und die Konditionen der T-Zellaktivierung dafür entscheidend sind, ob die Fibrozytendifferenzierung gesteigert oder gehemmt wird. Diese Daten stellen dabei möglicherweise Ansatzpunkte für die Vorbeugung von Organfibrosen bei Autoimmunerkrankungen und der Transplantatabstoßung dar.

Translation of the abstract (English)

Fibrocytes are collagen type I producing cells that arise under appropriate conditions at low frequency from hematopoietic precursor cells. We have analyzed in mice which leukocyte subsets are required for generation of fibrocytes and show that murine fibrocytes develop from the subpopulation of CD11b+ CD115+ Gr1+ monocytes under the control of CD4+ T cells. In the absence of CD4+ T cells ...

Translation of the abstract (English)

Fibrocytes are collagen type I producing cells that arise under appropriate conditions at low frequency from hematopoietic precursor cells. We have analyzed in mice which leukocyte subsets are required for generation of fibrocytes and show that murine fibrocytes develop from the subpopulation of CD11b+ CD115+ Gr1+ monocytes under the control of CD4+ T cells. In the absence of CD4+ T cells differentiation of fibrocytes was markedly reduced in vitro and in vivo. In the presence of CD4+ T cells the characteristics of T cell activation critically determined development of fibrocytes. Polyclonal activation of CD4+ T cells induced the release of soluble factors that completely prevented the outgrowth of fibrocytes and could be identified as IL-2, TNF, IFN-gamma and IL-4. Application of IL-2 and TNF significantly reduced the appearance of fibrocytes and the severity of fibrosis in the model of unilateral ureteral obstruction. In contrast, activation of CD4+ T cells in the presence of calcineurin inhibitors but not mTOR inhibitors markedly enhanced the outgrowth of fibrocytes and renal deposition of collagen I. Taken together, we show that differentiation of fibrocytes is critically dependent on CD4+ T cells and that the context of T cell activation determines whether development of fibrocytes is supported or blocked. Our data may have implications for prevention of organ fibrosis in autoimmune diseases and transplant rejection.

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