Untersuchungen an der Knockoutmaus zur Bedeutung des TASK1-Kaliumkanals für die Atmungs- und die Blutdruckregulation

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-151532
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.15153

Jungbauer, Stefan

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Date of publication of this fulltext: 02 Jul 2010 12:04

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	2 July 2010
Referee:	Prof. Dr. Richard Warth and Prof. Dr. Matthias Mack
Date of exam:	17 May 2010
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Richard Warth
Keywords:	TASK1, Knockout, Hyperaldosteronismus, Blutdruck, Atmung, Plethysmographie, knockout, hyperaldosteronism, blood pressure, respiration, plethysmography
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	15153

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Abstract (German)

Abstract (German)

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Genknockouts des 2P-Domänen-Kaliumkanals TASK1 auf den arteriellen Blutdruck und die Atmungsregulation erforscht.
Hierfür wurden am TASK1-Knockoutmausmodell Blutdruckmessungen durchgeführt, und die Atmung wurde mit Hilfe eines Ganzkörperplethysmographen untersucht.

TASK1-Knockout führt zu Hyperaldosteronismus und arterieller Hypertension
TASK1 weist in der Nebenniere die höchste Expressionsrate auf, und sein Fehlen verursacht bei weiblichen Mäusen einen ausgeprägten Hyperaldosteronismus. In Blutdruckmessungen zeigten die weiblichen TASK1-/--Mäuse eine deutliche arterielle Hypertension. Da gleichzeitig die Herzfrequenz der TASK1-/--Mäuse niedriger war als die der Wildtypgruppe, ist vermutlich der Sympathikotonus der TASK1-/--Tiere nicht erhöht. Damit erscheint eine Sympathikus-bedingte Erhöhung des Gefäßwiderstandes als Ursache für den Hypertonus als unwahrscheinlich. Zudem hob die pharmakologische Blockade des Aldosteronrezeptors den Hypertonus auf, was dafür spricht, dass der Hyperaldosteronismus für den beobachteten Hypertonus verantwortlich ist.

Chemorezeption bleibt durch den TASK1-Knockout weitgehend unbeeinflusst
TASK1 ist zudem in an der Atmungsregulation beteiligten Hirnstammregionen und in den Glomera carotica exprimiert. Basierend auf der in vitro beschriebenen Hemmbarkeit durch Hypoxie bzw. saure pH-Werte und der Aktivierbarkeit durch Isofluran wurden plethysmographische Experimente mit TASK1-/-- und Wildtypmäusen durchgeführt. Die Chemosensitivität für O2 blieb durch den TASK1-Knockout im Wesentlichen unbeeinflusst. Lediglich bei akuter Hypoxie wurde in der TASK1-Knockoutgruppe ein attenuierter Frequenzanstieg festgestellt. Durch CO2 wurde die Atmung beider Genotypen in weitestgehend identischem Ausmaß stimuliert. Es konnte ein starker Zuwachs beim Tidalvolumen und der Atemfrequenz detektiert werden, der zu einer deutlichen Steigerung des Minutenvolumens führte. Somit blieb die Chemorezeption trotz des TASK1-Knockout insgesamt erhalten. Zudem beeinflusste der TASK1-Knockout die atemdepressive Wirkung volatiler Anästhetika nicht. Weiterhin hob Isofluran die atemstimulierende Wirkung von CO2 unabhängig vom Genotyp weitestgehend auf.
Die plethysmographischen Messungen zeigten darüberhinaus geschlechtsabhängige Unterschiede. Während sich das Minutenvolumen weiblicher TASK1-/-- bzw. Wildtypmäuse nicht unterschied, zeigten männliche TASK1-/--Tiere eine Mehratmung unter Normoxie, Hypoxie, Hyperkapnie und Isofluran. Die Zunahme des Minutenvolumens basierte bei gleichen Atemfrequenzwerten auf einem durch den TASK1-Knockout vergrößerten Tidalvolumen.
Zusammenfassend bleibt zu sagen, dass TASK1-/--Mäuse eine normale Chemorezeption aufwiesen. Die Sensitivität gegenüber O2 und CO2 blieb großteils erhalten. TASK1 ist in der Atmungsregulation somit ohne eine für das Überleben essentielle Funktion und sein Fehlen kann kompensiert werden. Durch den verzögerten Frequenzanstieg der TASK1-/--Tiere unter akuter Hypoxie ergaben sich aber Hinweise für eine Beteiligung von TASK1 an der peripheren Chemorezeption.

Translation of the abstract (English)

The aim of this thesis was to investigate the role of the 2p-domain potassium in blood pressure regulation and respiratory control. Therefore the TASK1-knockout-mouse model was used to carry out blood pressure measurements and respiration was investigated by whole-body-plethysmography.

TASK1 knockout leads to hyperaldosteronism and arterial hypertension
TASK1 exhibits the highest expression in adrenal gland and its disruption causes hyperaldosteronism in female TASK1-/--mice accompanied by a marked arterial hypertension. The heart rate of female TASK1-/--mice was significantly lower compared to wild-type mice, therefore an augmentation of the sympathetic nerve tone is probably not causal for the arterial hypertension. In addition the pharmacological blockade of mineralocorticoid receptor by canrenoate normalized high blood pressure in female TASK1-/--mice. Therefore hyperaldosteronism seems to the decisive factor for the observed arterial hypertension in female TASK1-/--mice.

Chemoreception is basically not affected by the TASK1-knockout
TASK1 is expressed in brain stem regions which are involved in the respiratory control and it is expressed in the carotid bodies. In vitro experiments showed that TASK1 is inhibited by hypoxia and acid pH values, whereas isoflurane leads to an activation of TASK1. The aim of the plethysmographic measurements was to figure out the role of TASK1 in vivo.
More or less the chemosensitivity for oxygen was not influenced by the TASK1-knockout. Only acute hypoxia revealed a reduced increase of the breathing rate caused by the TASK1-knockout. Hypercapnia led to a nearly identical stimulation of respiration within both genotypes. A large increase of the tidal volume and the breathing rate caused an augmented minute volume.
Furthermore the respiratory depression caused by isoflurane was not changed by the TASK1-knockout. Isoflurane strongly minimized the stimulation of respiration by CO2.
The plethysmographic measurements revealed a gender-dependent difference. Compared to wild-type-mice of the same sex only male TASK1-/- -mice had an increased minute volume based on a higher tidal volume (breathing rate was identical) under normoxia, hypoxia, hypercapnia and isoflurane.
In conclusion, chemoreception of hypoxia and hypercapnia were almost not influenced by the TASK1-knockout. The TASK1 channel is not an essential factor for survival and its absence
can be compensated. Through the delayed increase of breathing rate of TASK1-/--mice it may be possible that TASK1 plays a role in peripheral chemoreception.

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