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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-165971
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.16597
Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
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Open Access Art: | Primärpublikation |
Datum: | 11 Oktober 2010 |
Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Arndt Hartmann |
Tag der Prüfung: | 13 September 2010 |
Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Pathologie |
Themenverbund: | Nicht ausgewählt |
Stichwörter / Keywords: | p16, papilla vateri, small bowel, overexpression, loss of expression, tumour progression, ampulla |
Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
Status: | Veröffentlicht |
Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
Dokumenten-ID: | 16597 |
Zusammenfassung (Deutsch)
In dieser Arbeit wurde anhand der weltweit größten Serie von Papillenkarzinomen mit bekanntem klinischen Verlauf die Bedeutung des p16INK4a-Tumorsuppressorgens in der Karzinogenese von Papillen- und Dünndarmkarzinomen untersucht. Neben einer erstmals an TMA-Schnitten von Papillen- und Dünndarmgewebe durchgeführten UroVysion®-Färbung und einer MSI-Analyse zur Erfassung genetischer 9p-Alterationen ...
Zusammenfassung (Deutsch)
In dieser Arbeit wurde anhand der weltweit größten Serie von Papillenkarzinomen mit bekanntem klinischen Verlauf die Bedeutung des p16INK4a-Tumorsuppressorgens in der Karzinogenese von Papillen- und Dünndarmkarzinomen untersucht. Neben einer erstmals an TMA-Schnitten von Papillen- und Dünndarmgewebe durchgeführten UroVysion®-Färbung und einer MSI-Analyse zur Erfassung genetischer 9p-Alterationen wurde eine Methylierungsanalyse zur Erfassung epigentischer p16INK4a-Inaktivierungen durchgeführt. Weiterhin wurde die immunhistochemische p16INK4a-Expression untersucht.
Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung unter Verwendung von Tissue-Mikro-Arrays erwies sich dabei als effiziente und gut geeignete Methode. Unter Berücksichtigung der Beziehungen der einzelnen Gewebeentitäten von Papillen- und Dünndarmkarzinomen untereinander konnte ein Tumormodell demonstriert werden, bei dem p16INK4a-Signalverlust in Normalgewebe oder vorbestehenden Adenomen den entscheidenden Unterschied zwischen De-novo- und Ex-Adenom-Karzinogenese ausmacht.
Die Untersuchung der p16INK4a- Expression erfolgte erstmals unter Berücksichtigung von p16INK4a- Expressionsverlust bei weniger als einem Prozent p16INK4a-positiver Zellen und Überexpression bei mehr als 70 % p16INK4a-positiver Zellen innerhalb einer Tumorstanze. Im Verlauf der Tumorprogression entsprach die Häufigkeit von p16INK4a-Expressionsverlust den Ergebnissen von p16INK4a-Signalverlust in der FISH. Besonders interessant war jedoch das Verhalten von p16INK4a-Überexpression, das im Verlauf der Tumorprogression eine im Vergleich zu Normalgewebe signifikant gesteigerte p16INK4a- Expression bei Adenomen und Karzinomen zeigte, sowie eine z.T. hochsignifkante Zunahme der p16INK4a-Überexpression bei höherem UICC-Stadiengruppierungen pT- und pN-Stadien von Papillenkarzinomen. Bei Dünndarmkarzinomen bestanden tendenziell die selben Zusammenhänge. Auch beim Überleben zeigte sich, dass p16INK4a-Überexpression mit aggressiverem Tumorwachstum einherzugehen schien, da das Überleben bei Papillen- und Dünndarmkarzinomen in der Gruppe mit Überexpression schlechter war als bei normaler oder fehlender Expression. Möglicherweise könnte sich p16INK4a-Verlust sogar positiv auswirken, da bei De-novo-Papillenkarzinomen das Überleben mit p16INK4a-Verlust hochsignifikant besser war als bei normaler Expression und Überexpression. Wesentlich für die Auswirkung des des jeweiligen p16INK4a-Status scheinen zusätzliche Zellzyklusdysregulationen wie die des wnt pathways zu sein, da bei epigenetischen und genetischen 9p-Alterationen keine Korrelation mit klinisch-pathologischen Variablen wie Differenzierungsgrad, pT-Status, pN-Status, UICC-Stadien oder dem Überleben von Papillen- und Dünndarmkarzinom-Patienten bestehen.
Die Muster (epi-)genetischer p16INK4a-Alterationen zeigten deutliche Unterschiede zwischen Papillen- und Dünndarmkarzinomen. Bei Papillenkarzinomen war p16INK4a-Expressionsverlust signifikant häufiger. Sie zeigten in der FISH tendenziell häufiger und in der MSI-Analyse signifikant seltener genetische 9p-Alterationen. Dünndarmkarzinome hingegen wiesen signifikant häufigere p16INK4a Methylierung auf. p16INK4a-Überexpression war bei ihnen tendenziell häufiger, was möglicherweise auf die geringere Häufigkeit von p16INK4a-Alterationen zurückzuführen sein könnte, die sich auch in einer geringeren Häufigkeit von p16INK4a-Expressionsverlust ausdrückte. Durch signifikante Unterschiede von intestinalen- und intestial-muzinösen Karzinomen gegenüber pankreatobiliären bzw. G3-Adenokarzinomen bezüglich ihrer p16INK4a-Expressionsmuster und der Häufigkeit von Mikrosatellitenalterationen konnte die Hypothese der Entstehung von Papillenkarzinomen aus zwei unterschiedlichen Epitheltypen untermauert werden.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In this thesis the role of p16INK4a in the carcinogenesis of adenocarcinomas of the ampulla vateri and the small bowel was examined based on the worldwide largest series of carcinomas of the ampulla with known clinical outcome. Genetic alterations were studied by Urovysion® staining of tissue micro arrays and micro satellite analysis. Hypermethylation analyses by means of methylation specific PCR ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In this thesis the role of p16INK4a in the carcinogenesis of adenocarcinomas of the ampulla vateri and the small bowel was examined based on the worldwide largest series of carcinomas of the ampulla with known clinical outcome. Genetic alterations were studied by Urovysion® staining of tissue micro arrays and micro satellite analysis. Hypermethylation analyses by means of methylation specific PCR was performed in order to detect epigenetic alterations. The expression of p16INK4a was evaluated by immunohistochemistry.
Fluorescence in situ hybridization of tissue micro arrays showed to be a efficient and appropriate method. A model of tumour progression could be established. It shows loss of p16INK4a either in normal tissue or adenomas causing de novo carcinogenesis or ex adeno carcinogenesis.
Immunohistochemic expression of p16INK4a for the first time was defined as negative at less than one percent and as overexpressed at more than 70 percent of cells with p16INK4a staining within a tumour. Similar to loss of p16INK4a in FISH, loss of p16INK4a expression increased from normal tissue to adenomas and carcinomas. p16INK4a overexpression also significantly increased in adenomas and carcinomas compared with normal tissue and seemed to be related to aggressive tumour growth. Carcinomas of the ampulla showed significantly increased rates of p16INK4a overexpression in higher pN, pT and UICC stages. Small bowel carcinoma showed the same trend but without a significant association. The survival analysis revealed that patients with increased p16INK4a expression lived shorter than those with normal or missing p16INK4a expression. Loss of p16INK4a even might have a sort of protective effect because the survival of patients with ampullary de novo carcinomas and loss of p16INK4a expression was significantly better compared with normal expression and overexpression. The impact of p16INK4a alterations seems to be dependant on additional alterations of cell cycle regulators, potentially alterations in wnt pathway, because neither epigenetic nor genetic alterations of chromosome 9p showed a significant correlation with variables like grading, pT, pN and UICC stage and the survivial of patients with carcinomas of the papilla or small bowel.
The patterns of (epi-)genetic alterations were different between papilla and small bowel. Carcinomas of the papilla showed significantly more often loss of p16INK4a expression, significantly less loss of heterozygosity and tended to show more often loss of p16INK4a in FISH. Small bowel adenocarcinomas showed significantly higher rates of hypermethylation. They also tended to have higher rates of p16INK4a overexpression which could be related to lower levels of loss of p16INK4a-expression. Significantly different patterns of p16INK4a expression and LOH of chromosom 9p between intestinal/intestinal mucinous versus pancreatobiliary/G3 adenocarcinoma fortified the thesis that ampullary adenocarcinomas arise from two different types of tissue.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 15:18