Synthese und pharmakologische Charakterisierung dualer Histamin-H1-/H4-Rezeptorliganden

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	2012
Referee:	Prof. Dr. Sigurd Elz
Date of exam:	14 October 2011
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy
Keywords:	Histamin-H1-Rezeptor, Histamin-H4-Rezeptor, Meypramin, JNJ7777120, Astemizol, Hybridverbindungen Histamine H1 receptor, Histamine H4 receptor, Meypramine, JNJ7777120, Astemizole, hybrid compounds
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	22430

Abstract (German)

Im Rahmen dieses Promotionsprojektes sollten duale H1-/H4-Rezeptor-Antagonisten entwickelt werden. Der im Jahr 2000 entdeckte H4-Rezeptor spielt wie der H1-Rezeptor eine Rolle in der Pathogenese von allergischen Krankheiten[1]. Ausschlaggebend für diese Arbeit waren die Ergebnisse der Neumann-Forschungsgruppe[2]: es wurde gezeigt, dass die kombinierte Gabe von H1-Rezeptorantagonist (Mepyramin) ...

Abstract (German)

Im Rahmen dieses Promotionsprojektes sollten duale H1-/H4-Rezeptor-Antagonisten entwickelt werden.
Der im Jahr 2000 entdeckte H4-Rezeptor spielt wie der H1-Rezeptor eine Rolle in der Pathogenese von allergischen Krankheiten[1]. Ausschlaggebend für diese Arbeit waren die Ergebnisse der Neumann-Forschungsgruppe[2]: es wurde gezeigt, dass die kombinierte Gabe von H1-Rezeptorantagonist (Mepyramin) und H4-Rezeptorantagonist (JNJ7777120) zu einem synergistischen Effekt im akuten murinen Asthmamodell führt.
Ausgehend von diesem Hintergrund wurde folgende Strategie verfolgt: Auswahl der H1- und H4-antagonistischen Pharmakophore und deren Verknüpfung zu geeigneten Hybridverbindungen, die dann an beiden Rezeptoren binden. Drei verschiedene Ansätze wurden hierfür gewählt. Als erstes wurden Hybridverbindungen aus Mepyramin (H1-Rezeptorantagonist) und JNJ7777120-Derivaten (H4-Rezeptorantagonist) synthetisiert und pharmakologisch charakterisiert. Der zweite Ansatz umfasste Verbindungen, die von Astemizol (H1-Rezeptorantagonist) abgeleitet wurden. Als dritter Punkt wurden schließlich substituierte 2-Aminopyrimidine als H4-Pharmakophore verwendet, die in Position 6 Mepyramin-Struktureinheiten aufweisen.
[1] Thurmond, R. L. et al. (2008) Nature Reviews Drug Discovery 7, 41.
[2] Deml, K. F. et al (2009) Mol. Pharmacol 76, 1019.

Translation of the abstract (English)

In literature, a synergism between histamine H1 and H4 receptor is discussed[1]. Furthermore, it was shown, that the combined application of mepyramine, a H1 antagonist and JNJ7777120, a H4 receptor ligand leads to a synergistic effect in the acute murine asthma model[2]. Thus, the aim of this project was to develop new hybrid ligands, containing one H1 and one H4 pharmacophor, in order to ...

Translation of the abstract (English)

In literature, a synergism between histamine H1 and H4 receptor is discussed[1]. Furthermore, it was shown, that the combined application of mepyramine, a H1 antagonist and JNJ7777120, a H4 receptor ligand leads to a synergistic effect in the acute murine asthma model[2].
Thus, the aim of this project was to develop new hybrid ligands, containing one H1 and one H4 pharmacophor, in order to address both, H1R and H4R. Three different approaches were selected. First, hybrid compounds were synthesized and pharmacologically characterized which combined a mepyramine unit (H1 receptor antagonist) with JNJ7777120 (H4 receptor antagonist). The second approach contained compounds derived from astemizole (H1 receptor antagonist). Finally, 2-aminopyrmidines were used as H4 pharmacophores and position 6 of the pyrimidine was substituted by a mepyramine unit.
[1] Thurmond, R. L. et al. (2008) Nature Reviews Drug Discovery 7, 41.
[2] Deml, K. F. et al (2009) Mol. Pharmacol 76, 1019.

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