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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-224353
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 7 November 2011 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Ulrich Bogdahn |
| Tag der Prüfung: | 24 Oktober 2011 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Kinder- und Jugendmedizin Medizin > Lehrstuhl für Neurologie |
| Stichwörter / Keywords: | hochgradige Gliome, Ponsgliome, Doxorubicin, Topotecan, Pädiatrische Onkologie |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 22435 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Hintergrund: Die Blockierung der Topoisomerase I und II durch die Kombination von Topotecan und pegyliertem Doxorubicin hatte sich in Studien mit Erwachsenen als vielversprechende Therapieoption bestätigt. Zudem ist im Rahmen von Zellkulturexperimenten eine Überlegenheit solcher Medikamente, die beide Enzyme blockieren, festgestellt worden und stellte somit auch einen Therapieansatz für die ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Hintergrund: Die Blockierung der Topoisomerase I und II durch die Kombination von Topotecan und pegyliertem Doxorubicin hatte sich in Studien mit Erwachsenen als vielversprechende Therapieoption bestätigt. Zudem ist im Rahmen von Zellkulturexperimenten eine Überlegenheit solcher Medikamente, die beide Enzyme blockieren, festgestellt worden und stellte somit auch einen Therapieansatz für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rezidivierten oder progredienten hochgradig malignen Hirntumoren dar. Aufgrund dessen wurden das Therapieansprechen, die Rezidivüberlebenszeit und die aufgetretenen Nebenwirkungen der Patienten, die mit dem HIT-GBM-REZ-DOXO-Protokoll in Pilot- und Hauptphase behandelt wurden, ausgewertet und mit den Ergebnissen der vorausgegangenen Studie mit Topotecan Solotherapie sowie der vergleichbaren Studien weltweit in den letzten 13 Jahren verglichen.
Methoden: Nach dem HIT-GBM-REZ-DOXO-Protokoll wurden die Patienten in der Pilotphase (n=8) alle 4 Wochen mit 20-50 mg/m² pegyliertem Doxorubicin über 4 Stunden in Kombination mit 2x0,3mg/m²/d Topotecan oral in eiskaltem Orangensaft und in der Hauptphase (n=14) alle 2 Wochen mit 10-20 mg/m² pegyliertem Doxorubicin über 4 Stunden in Kombination mit 2x0,3mg/m²/d Topotecan oral in eiskaltem Orangensaft therapiert.
Ergebnisse: In der Pilotphase wurden 8 Patienten und in der Hauptphase 14 Patienten therapiert. In der Pilotphase resultierte ein Ansprechen von 50%, eine Rezidivüberlebenszeit von 8,6 Monaten (Medianwert) und eine 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 10% (nicht signifikant). In der Hauptphase resultierte ein Ansprechen von 28,6%, eine Rezidivüberlebenszeit von 2,8 Monaten (Medianwert) und eine 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 12% (nicht signifikant). Gemeinsam betrachtet ergab sich ein Ansprechen von 36,4% (8/22), eine Rezidivüberlebenszeit von 5,7 Wochen (Medianwert) und eine 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 12% (nicht signifikant). Kein Patient verstarb therapiebedingt. Grad IV Nebenwirkungen traten gleich selten auf (Pilotphase 4/ Hauptphase 5) und betrafen ausnahmslos den Bereich der Hämatotoxizität. Grad III schwere Nebenwirkungen traten in der Hauptphase um 50% seltener auf (Pilotphase 16/ Hauptphase 8) und betrafen abgesehen einer schweren Infektion die Hämatotoxizität unter den Patienten der Hauptphase, die Pilotphase verzeichnete zur Hämatotoxizität (12), Grad III schwere Diarrhö (1), Infektionen (2) und Stomatitis/Pharyngitis(1). Grad I (Pilotphase 32/Hauptphase 44) und Grad II (Pilotphase 17/ Hauptphase 41) schwere Nebenwirkungen waren in der Hauptphase häufiger, darunter eine Grad II Kardiotoxizität. Im Vergleich zur oralen Topotecan- Solotherapie traten mehr und im Vergleich zur intravenösen Topotecan- Solotherapie weniger Nebenwirkungen als unter der Kombinationstherapie auf.
Schlussfolgerungen: Im Vergleich der Protokollphasen ist durch die Modifikation der Doxorubicinverabreichung ein niedrigeres Ansprechen und eine geringere Rezidivüberlebenszeit jedoch eine geringere Grad III Toxizität zu verzeichnen, bei geringen Patientenzahlen und somit begrenzter Aussagekraft und fehlender Signifikanz. Auffällig waren die längeren Rezidivüberlebenszeiten der Pilotpatienten mit Progredienz, die eine höhere kumulative Dosis an Doxorubicin und Topotecan erhalten hatten. Folglich wäre zukünftig zu diskutieren die Therapiestratifizierung nicht allein vom Ansprechen auf die Therapie abhängig zu machen sondern unter Berücksichtiging der Lebensqualität eine kumulative Dosis von 90 mg/m² KOF Doxorubicin und 30 mg/m² KOF Topotecan anzustreben. Im Vergleich mit den Ergebnissen der weltweiten Literatur lagen die Protokollergebnisse im oberen Niveau, ausgenommen der Therapie von rezidivierten Ponsgliomen, die unter der Behandlung mit Nimotuzumab ein deutlich höheres Therapieansprechen zeigten.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Background: Studies with adults confirmed that the inhibition of topoisomerase I and II by the treatment of pegylated-liposomal doxorubicin combinated with topotecan was a promising therapy option. Additionally in context of cell culture experiments an advantage of those drugs which inhibited both enzymes was assessed and was consequently a therapy option for treatment of children and ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Background: Studies with adults confirmed that the inhibition of topoisomerase I and II by the treatment of pegylated-liposomal doxorubicin combinated with topotecan was a promising therapy option. Additionally in context of cell culture experiments an advantage of those drugs which inhibited both enzymes was assessed and was consequently a therapy option for treatment of children and adolescents with relapsed or progressive high-grade malignant brain tumors. Therefore the response, the survival and the toxicities of the patients, who were treated with the HIT-GBM-REZ- DOXO study , were evaluated and compared with the results of the topotecan single-treatment and with the studies world- wide in the last 13 years.
Methods: The patients were treated after the HIT-GBM-REZ-DOXO-therapy during the pilot study with a schedule once every 4 weeks, at a dosage of 20-50 mg/m² pegylated-liposomal doxorubicin as a four hour Infusion in combination
with starting dosage of 2x0,3 mg/m²/d topotecan given orally in ice-cold orange
juice and during the main study with a schedule once every 2 weeks, at a dosage of
10-20 mg/m² pegylated-liposomal doxorubicin as a four hour infusion in combination
with starting dosage of 2x0,3 mg/m²/d topotecan given orally in ice-cold orange
juice.
Results: In the pilot study eight patients and in the main study 14 patients were treated. In the pilot study resulted a tumor response of 50%, a relapse survival of 8.6 months (median) and one year probability of survival of 10% (no significance). In the
main study resulted a tumor response of 28,6%, a relapse survival of 2.8 months (median) and one year survival probability of 12% (no significance). Jointly considered a tumor response of 36,4%, a relapse survival of 5.7 weeks (median) and one year probability of survival of 12% (no significance) resulted. No toxicity related death occurred. Grade IV toxicities were equally rare (pilot study 4/main study 5) and concerned exclusively the range of hematotoxicity. Grade III toxicities were 50% less frequent in the main study (pilot study 16/main study 8) and related to the addition of a severe infection the hematotoxicity of the main study, the pilot study reported to hematotoxicity (12) also grade III diarrhea (1), infections (2), and stomatitis (1). Grade I and II toxicities were more frequent in the main study including grade II cardiotoxicity. In comparison to the oral topotecan single-therapy there were more and in comparison to the intravenous topotecan single-therapy there were less toxicities than with combinated treatment of topotecan and doxorubicin.
Conclusion: In the comparison of the study phases a lower response and a less survival time but a lower number of grade III toxicity is recorded by the treatment modification of the doxorubicin schedule, with low patient volumes and thus limited expressive power and lack of significance. Striking were the longer relapse survival periods of the pilot patients with progress who received a higher cumulative dosage of doxorubicin and of topotecan. Consequently therefore it would be worth considering in future that the therapy modulation not only makes use of response of therapy but strives a cumulative dosage of 90 mg/m² of doxorubicin and of 30 mg/m² of topotecan. In comparison of the results of the world wide literature in the last 13 years the trial results were in the upper level, with the exception of the treatment of relapsed posglioma which can be treated with significantly better responses by nimotuzumab.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 15:24
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