Angiotensin II Typ 1-Rezeptor-assoziierte Proteine: Untersuchungen zur Lokalisation und Regulation von Arap1 in der Niere

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-238390
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.23839

Doblinger, Elisabeth

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Date of publication of this fulltext: 27 Apr 2012 09:06

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	27 April 2012
Referee:	Prof. Dr. Hayo Castrop and Prof. Dr. Richard Warth
Date of exam:	11 April 2012
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Wolf Hayo Castrop
Keywords:	Renin-Angiotensin-System, Arap1, Regulation, lokal, Niere
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	23839

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Abstract (German)

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Alle klassischen Effekte des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) werden durch die Wirkung von Angiotensin II vermittelt. Alle Zellen mit Angiotensin II-Rezeptoren sind den Wirkungen von Angiotensin II ausgesetzt. Um trotzdem lokal begrenzt auf sich ändernde Angiotensin II–Spiegel in der Zirkulation reagieren zu können, haben sich Mechanismen entwickelt, die es ermöglichen, lokal den Effekt von Angiotensin II zu regulieren. Eine Möglichkeit hierfür sind Angiotensin II Rezeptor–assoziierte Proteine, die die Oberflächenexpression der Rezeptoren modulieren können.
Arap1 (Angiotensin II-receptor-associated protein 1) ist ein Vertreter dieser Proteine. Es bindet an die C-terminale Domäne des Angiotensin II Typ 1-Rezeptors. Funktionell konnten Guo et. al. zeigen, dass Arap1 in vitro den Rücktransport des Rezeptors zur Plasmamembran nach dessen Internalisierung katalysiert.
Zur Untersuchung der Relevanz von Arap1 als lokalen Regulator des RAS in vivo, wurde die Lokalisation von Arap1 in der Maus sowie im Menschen ermittelt und die Expression von Arap1 bei verschiedenen Aktivitätszuständen des RAS analysiert. So konnte gezeigt werden, dass Arap1 hauptsächlich im Herz und in der Niere exprimiert wird. Im renalen Cortex ist Arap1 in den glatten Gefäßmuskelzellen der Blutgefäße sowie in den glomerulären Mesangialzellen lokalisiert. In der renalen Medulla ist die Expression von Arap1 auf die glatten Gefäßmuskelzellen der Vasa recta begrenzt. In der humanen Niere ist Arap1 in den glatten Gefäßmuskelzellen der kortikalen und medullären Blutgefäße lokalisiert. Folglich wird Arap1 in Geweben exprimiert, die auch AT1-Rezeptoren besitzen.
Die Untersuchung einer möglichen Regulation der Arap1-Expression in der Niere ergab, dass in der Mausniere die Expression von Arap1 direkt von den Angiotensin II-Spiegeln in der Zirkulation abhängt. Unter Bedingungen eines nicht aktivierten RAS war in der Niere eine Erhöhung der Arap1-Expression zu erkennen. Im Gegensatz dazu, war bei aktiviertem RAS die Arap1-Expression supprimiert. Eine experimentelle direkte Erhöhung der Angiotensin II-Konzentration in der Zirkulation führte ebenfalls zu einer Verringerung, während eine Blockade der AT1-Rezeptoren die Expression von Arap1 in der Niere stimulierte. Analog zur Situation in vivo, unterdrückte Angiotensin II auch in kultivierten glomerulären Mesangialzellen die Arap1-Expression.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Arap1 als lokaler vaskulärer Regulator des RAS wirkt. So kann bei hohen Angiotensin II-Spiegeln und damit verminderter vaskulärer Expression von Arap1 eine adäquate renale Durchblutung aufrechterhalten werden, die Natriumresorption im tubulären System jedoch gleichzeitig stimuliert werden.

Translation of the abstract (English)

Angiotensin II mediates the classical effects of the renin-angiotensin-system (RAS). It affects each cell expressing angiotensin II-receptors. In order to adapt to changes in circulating angiotensin II-levels, mechanisms have evolved to regulate the effect of angiotensin II locally. Here angiotensin II-receptor-associated proteins play an important role.
Arap1 (angiotensin II-receptor-associated protein 1) belongs to these family of proteins. It binds to the C-terminal part of angiotensin II type 1-receptors. According to Guo et al., Arap1 catalyzes the recycling of the receptor to the cell membrane after its internalization.
To investigate the relevance of Arap1 as a local regulator of the RAS in vivo, the localization of Arap1 in the mouse and in human was determined and the expression of Arap1 was analyzed. It could be shown that Arap1 is predominantly expressed in the heart and kidney. In the renal cortex, Arap1 is localized in the smooth muscle cells of the vasculature and in the glomerular mesangial cells. In the renal medulla, Arap1 was limited to the vasa recta. In the human kidney, Arap1 is localized in the cortical and medullary blood vessels. Thus, Arap1 is localized in tissues expressing AT1-receptors.
Our results indicated that Arap1 expression in the mouse kidney is directly dependent on the angiotensin II levels in the circulation. While a non-activated RAS lead to a rise in Arap1 expression, an activated RAS suppressed it. By experimentally increasing the angiotensin II-concentration in the circulation, the expression of Arap1 was also decreased, while blocking of the AT1-receptors stimulated Arap1 expression. Parallel to this, angiotensin II suppressed Arap1 expression in cultivated glomerular mesangial cells.
These results suggest that Arap1 acts as a local vascular regulator of the renin-angiotensin-system. High angiotensin II-levels cause a reduced vascular expression of Arap1. Consequently, an adequate renal perfusion is maintained and simultaneously sodium reabsorption in the tubular system is stimulated.

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