Modulation and function of microglial phenotypes

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-244776
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.24477

Karlstetter, Marcus

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 24 Mai 2012 10:22

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	24 Mai 2012
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Thomas Langmann
Tag der Prüfung:	21 Mai 2012
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Humangenetik
Stichwörter / Keywords:	Microglia, Netzhautdegeneration, Mikrogliaaktivierung, Mikrogliaphänotypen, Curcumin, AMWAP, Auge, neuroimmunology
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	24477

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Zusammenfassung (Englisch)

Zusammenfassung (Englisch)

Microglia are the sentinel cells of the retina, where they are involved in surveillance of tissue integrity and clearance of cellular debris. The innate immune functions of microglia are tightly controlled by retinal neurons via the secretion of suppressing factors to prevent harmful pro-inflammatory activation. Progressive retinal cell death is a common sink of all inherited retinal diseases, causing perturbance of the retinal tissue homeostasis. This leads to pro-inflammatory microglial activation, a mutual event of all retinal dystrophies. Sustained microglial activation is considered to exacerbate the progression of retinal disease. Gene therapy is a current strategy aiming to cure inherited retinal degenerative diseases. In contrast to this individualized approach, modulation of microglial activity is independent of the causative genetic defect and therefore provides a broad therapeutic range. Local application of microglia-regulating proteins or the supplementation of anti-inflammatory plant-derived compounds could be envisioned for the treatment of degenerative retinal diseases.
Transcriptional profiling of retinal microglia led to the identification of the novel whey acidic protein AMWAP. Based on the known properties of other myeloid-derived whey acidic proteins, we assumed that AMWAP could modulate microglial activity. Functional analyses then revealed that AMWAP has several immuno-regulatory effects. AMWAP effectively inhibts serine-proteases, has broad anti-microbial potential and dampens transcript levels of pro-inflammatory marker genes. AMWAP also induces expression of alternative marker genes associated with neurotrophic functions. The results presented in this work propose that AMWAP could be a potential therapeutic tool to dampen microglial activation and attenuate retinal degeneration.
Compounds from plant extracts like Curcumin and Luteolin have been widely used in traditional chinese medicine, because they have well known anti-inflammatory and radical scavenging activities. As part of this work, we analyzed the modulatory effects of Curcumin and Luteolin on pro-inflammatory activated microglial cells by transcriptomic profiling. The assessment of global gene expression showed indications for reprogramming of the pro-inflammatory activated microglia phenotype. Curcumin and Luteolin attenuated pro-inflammatory activation of microglia and concurrently induced the expression of neuroprotective markers with substance-specific gene signatures. Subsequent functional analysis of microglia treated with both compounds in vitro revealed profound neuroprotective features. In conclusion, both plant-derived polyphenolic compounds may be promising tools to counter-act neurotoxic microglial activation in retinal disease.

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Mikrogliazellen erfüllen wichtige Überwachungsfunktionen in der gesunden Netzhaut und tragen wesentlich zur Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase bei. Mikrogliale Immunmechanismen werden aktiv durch die Präsentation und Sekretion suppressiver Faktoren von retinalen Neuronen kontrolliert, um eine überschießende Mikrogliaaktivierung zu verhindern. Fortschreitender Zelltod stellt einen gemeinsamen Endpunkt aller retinalen Degenerationskrankheiten dar, wodurch eine Störung der Gewebshomöostase ausgelöst wird. Die einhergehende pro-inflammatorische Mikrogliaaktivierung gilt somit als gemeinsames Merkmal retinaler Dystrophien. Es wird angenommen, dass eine chronische Mikrogliaaktivierung zu einem schnelleren Fortschreiten von Degenerationsprozessen beiträgt. Als Therapiemöglichkeiten wurden bisher hauptsächlich gentherapeutische Ansätze erforscht, die darauf abzielen den jeweils kausalen genetischen Defekt zu beheben. Unabhängig von der genetischen Ursache, stellt die Modulation der Mikrogliaaktivierung einen breiten symptomatischen Behandlungsansatz dar. Die Beeinflussung entzündlicher Mikrogliazellen könnte das Fortschreiten der Degenerationserkrankung verlangsamen. Lokale Applikation von entzündungs-dämpfenden Proteinen oder die orale Verabreichung von anti-entzündlichen sekundären Pflanzenstoffen stellen sehr vielversprechende Therapieansätze dar.
Das neuartige whey acidic protein AMWAP wurde basierend auf Daten eines genomweiten Genexpressionsprofils aus aktivierten retinalen Mikrogliazellen, zur weiteren funktionellen Charakterisierung ausgewählt. Aufgrund der entzündungs-hemmenden Eigenschaften von Peptiden der whey acidc protein Familie, wurde die Hypothese aufgestellt, dass auch AMWAP ähnliche Eigenschaften aufweist. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse der funktionellen Analyse von AMWAP haben gezeigt, dass AMWAP Entzündungsmechanismen auf verschiedene Weise beeinflusst und somit die inflammatorische Mikgrogliaaktivierung abschwächt. Im Detail wirkte AMWAP Protease-hemmend, anti-mikrobiell und verminderte die Expression pro-inflammatorischer Gene. Zusätzlich erhöhte AMWAP die Produktion von Markern der alternativen Aktivierung, was auf eine Induktion neuroprotektiver Mechanismen hindeutet. Aufgrund dieser Befunde könnte AMWAP einen Kandidaten zur Modulation der Mikrogliaaktivierung bei Netzhautdegeneration darstellen.
Bioaktive sekundäre Pflanzenstoffe wie Curcumin oder Luteolin finden aufgrund ihrer entzündungshemmenden und anti-oxidativen Eigenschaften breite Anwendung in der traditionellen chinesischen Medizin. In dieser Arbeit sollte der immunregulatorische Einfluss der Pflanzenstoffe Curcumin und Luteolin auf aktivierte Mikrogliazellen durch genomweite Transkriptprofilierung untersucht werden. Die ganzheitliche Erfassung des Transkriptoms der modulierten Mikrogliazellen zeigte eine globale Beeinflussung des aktivierten Zellstatus. Behandlung der Mikrogliazellen mit Curcumin und Luteolin führten zur potenten Suppression der pro-inflammatorischen Aktivierung und zugleich zur Induktion von Genclustern mit neuroprotektiven Markern. Vergleichend zeigten Curcumin und Luteolin die Induktion unterschiedlicher neuroprotektiver Gene. Durch funktionelle Analyse wurden für beide Substanzen eindeutige neuroprotektive Eigenschaften in Zellkulturexperimenten mit Photorezeptorzellen nachgewiesen. Zusammenfassend kann gefolgert werden, dass Curcumin und Luteolin das Expressionsmuster aktivierter Mikrogliazellen merklich beeinflussen und beide Substanzen durch ein breites Wirkungsspektrum mögliche experimentelle Therapieansätze für retinale Degenerationserkrankungen darstellen könnten.

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