Klinische und pathologische Prognosefaktoren bei Speicheldrüsenkarzinomen - Die Bedeutung von Wachstumsfaktorrezeptoren und von histologischen Subtypen - - University of Regensburg Publication Server

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Stiegler, Clemens

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Date of publication of this fulltext: 29 Jun 2012 09:27

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	29 June 2012
Referee:	Prof. Dr. Gero Brockhoff
Date of exam:	20 June 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Pathologie
Keywords:	salivary gland carcinomas, mucoepidermoid carcinomas, epithelial growth factor receptors, EGFR, HER2, translocation t(11;19), prognosis
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	25102

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Abstract (German)

Abstract (German)

Speicheldrüsenkarzinome sind seltene Tumoren mit geringer Inzidenz und hoher morphologischer Vielfalt. Die WHO unterscheidet derzeit 24 verschiedene Entitäten mit teils sehr unterschiedlichem biologischen Verhalten. Epitheliale Wachstumsfaktorrezeptoren stellen neben ihrer prognostischen Relevanz bei zahlreichen Karzinomtypen inzwischen ein „therapeutisches target“ für Antikörper- oder Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren dar. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer Sammlung von 289 Speicheldrüsenkarzinomen hinsichtlich des EGFR- und Her2-Status mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und Immunhistochemie sowie deren Einfluss auf die Prognose. Ferner wurden 40 Mukoepidermoidkarzinome (MECs) als häufigster maligner Speicheldrüsentumortyp bezüglich histologischer Subtypen, den sogenannten varianten MECs, und des Translokationsstatus t(11;19)(q21;p13) in Zusammenhang mit klinisch-pathologischen Parametern untersucht.

Eine Erhöhung der Genkopiezahl von EGFR lag überwiegend in Form nummerischer Chromosom-7-Aberrationen vor, während ein Zugewinn des Her2-Genes häufig durch Genamplifikation bedingt war und am häufigsten duktale Adenokarzinome betraf. Hochgradige Polysomie 7 und Genamplifikation von Her2 waren hochsignifikant mit EGFR- bzw. Her2-Überexpression in der Immunhistochemie assoziiert. Erhöhung der EGFR- bzw. Her2-Gendosis sowie Überexpression der jeweiligen Rezeptoren in der Immunhistochemie waren signifikant mit kürzerem Überleben, hohem Tumorstadium, hoher Tumorgraduierung und somit einer schlechteren Prognose assoziiert. Simultan polyploide Veränderungen von Chromosom 7 und Chromosom 17 fanden sich ebenso wie eine Koexpression beider Wachstumsfaktorrezeptoren ausschließlich bei high grade-Karzinomen und deuten auf komplexe genomische Veränderungen in dieser Tumorgruppe hin.

Neben klassischen Mukoepidermoidkarzinomen fanden sich in ca. 40% der untersuchten MECs sogenannte variante Formen (squamoide, eosinophile und klarzellige MECs), die jeweils mit kürzerem Überleben assoziiert waren. Hierbei zeigte das squamoide MEC, die häufigste Variante, die schlechteste Prognose sowie signifikant selten die Translokation t(11;19), während das klassische Mukoepidermoidkarzinom mit längerem Überleben einherging bei positiver Assoziation mit t(11;19) und Grade G1 . t(11;19) fand sich ausschließlich bei MECs in insgesamt ca. 60% der Fälle, nicht jedoch bei anderen Speicheldrüsenkarzinomtypen. Positiver Translokationsstatus war mit tendenziell besserem Überleben vergesellschaftet und kann die differentialdiagnostisch mitunter schwierige Abgrenzung varianter MEC-Formen mit monomorphem histologischen Erscheinungsbild von anderen Tumoren wie adenosquamösen Karzinomen, onkozytären Karzinomen, klarzelligen Karzinomen NOS oder Plattenepithelkarzinomen erleichtern.

Translation of the abstract (English)

Salivary gland carcinomas are rare tumors with low incidence and high morphological diversity. At present, the WHO counts 24 entities with different biological behavior. Epithelial growth factor receptors play an important role as “therapeutic targets“ with impact on prognosis in diverse human malignancies. Purpose of this study was the investigation of tissue microarrays of 289 salivary gland carcinomas in respect of EGFR and Her2 gene and protein status by fluorescence-in-situ-hybridization and immunohistochemistry. Furthermore, we investigated 40 mucoepidermoid carcinomas as the most common primary carcinoma of salivary glands respecting variant histological subtypes and the translocation t(11;19)(q21;p13) in context of clinico-pathological parameters.

Increased gene copy number of EGFR was predominantly found in the context of numeric chromosome-7-aberrations, whereas gain of Her2 was most frequently caused by gene amplification, which was found in 36,7 % of salivary duct carcinomas. Both high polysomy 7 and gene amplification of Her2 were strongly associated with protein overexpression. Increased gene copy number and protein overexpression of EGFR and Her2 correlated with shorter overall survival, high tumor stages (stages III and IV), high tumor grade (G3) and thus with unfavorable prognosis. Simultaneous numeric aberrations of chromosome 7 and chromosome 17 as well as coexpression of EGFR and Her2 were found exclusively in high grade carcinomas indicating complex genomic changes in this tumor group.

Mucoepidermoid carcinomas can be subclassified into classical and variant subtypes (squamoid, eosinophilic and clear cell MECs). Variants were found in about 40% of MECs and implied adverse outcome. The squamoid subtype was the most common variant MEC in this study and was associated with the poorest prognosis and absence of t(11;19), whereas the classical MEC was significantly associated with favorable outcome, translocation t(11;19) and with grade G1. t(11;19) was exclusively found in mucoepidermoid carcinomas in about 60% of cases and was not present in other salivary gland carcinomas. Positive translocation status implicates less aggressive tumor behavior and may help to differentiate variant MECs with monomorphological histological appearence from other tumors like adenosquamous carcinomas, oncocytic carcinomas, clear cell carcinomas NOS or squamous cell carcinomas.

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