Das renale Fanconi-Syndrom beschreibt generell eine Funktionsstörung des proximalen Nierentubulus mit charakteristischen Symptomen wie Glukosurie, Aminoazidurie und Proteinurie. Klinisch kommt es bei den Patienten zu Rachitis, metabolischer Azidose, Elektrolytstörungen und Dehydratation. Die Erkrankung kann autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder x-chromosomal auftreten, wobei auch mitochondriale Funktionsstörungen in der Pathogenese eine wichtige Rolle spielen, da der proximale Tubulus in hohem Maße auf eine adäquate Energiebereitsstellung in Form von ATP angewiesen ist.
Bei der genetischen Untersuchung einer bereits 1991 durch Tolaymat et. al. klinisch beschriebenen afroamerikanischen Familie mit dominant vererbtem Fanconi-Syndrom (Tolaymat et al., 1992) entdeckte Prof. Robert Kleta (Institut für Nephrologie am University College London) eine N-terminale Mutation im EHHADH-Gen (L-PBE-Gen). EHHADH (Enoyl-CoA-Hydratase/3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase) bezeichnet ein bifunktionales Enzym der β-Oxidation und ist physiologischerweise in den Peroxisomen der Zelle lokalisiert.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass EHHADH sowohl in der humanen als auch in der Mausniere im proximalen Tubulus lokalisiert ist.
Die Mutation führte im Zellmodell zu einer Fehllokalisation von EHHADHmut in die Mitochondrien. Elektronenmikroskopische Untersuchungen von transient mit EHHADHmut transfizierten Zellen ergaben jedoch keine ausreichenden Hinweise auf eine mitochondriale Zytopathie.
EHHADH-Knockout-Mäuse zeigten im Vergleich zum Wildtyp bzw. den heterozygotenTieren weder morphologisch noch radiologisch oder im renalen Ausscheidungsprofil phänotypische Veränderungen im Sinne eines Fanconi-Syndroms, insbesondere keine Aminoazidurie oder Glucosurie und auch keine Veränderung von verschiedenen Metaboliten des Energiestoffwechsels im Urin(„metabolic fingerprinting“) als Hinweis auf eine mitochondriale Funktionsstörung. Somit ist eine Haploinsuffizienz als genetischer Pathomechanismus der Erkrankung unwahrscheinlich. Die Ergebnisse legen vielmehr nahe, dass es durch den Fehlimport des mutierten Proteins in die Mitochondrien zu einer mitochondrialen Funktionsstörung und dadurch zur Entstehung eines Fanconi-Syndroms kommt. Mitochondriale Defekte sind als Ursachen anderer Formen des Fanconi-Syndroms bereits vielfach beschrieben. Jedoch ist der kausale Zusammenhang zwischen der Fehllokalisation von EHHADHmut und der Entstehung einer mitochondrialen Zytopathie noch nicht eindeutig belegt und muss erst durch weitere Untersuchungen v.a. zum oxidativen Stoffwechsel untermauert werden.