Plasma- und Gewebekonzentrationen von Linezolid bei periprothetischen Infektionen in Ratten

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	26 November 2012
Referee:	Prof. Dr. Dr. Joachim Grifka
Date of exam:	13 November 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Orthopädie
Keywords:	periprothetische Infektion, Linezolid, HPLC, Staphylococcus aureus, Plasmakonzentration, Gewebekonzentration
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	26793

Abstract (German)

Linezolid ist der erste Vertreter einer völlig neuen vollsynthetischen Stoffklasse der Antibiotika. Es zeigt eine gute Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien. Die Substanz wird in der Praxis bei Pneumonien sowie für die Therapie von schweren Haut- und Weichteilinfektionen, im Speziellen bei Infektionen die durch Methicillin-resitente Staphylococcus aureus-Stämme (MRSA) oder ...

Abstract (German)

Linezolid ist der erste Vertreter einer völlig neuen vollsynthetischen Stoffklasse der Antibiotika. Es zeigt eine gute Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien. Die Substanz wird in der Praxis bei Pneumonien sowie für die Therapie von schweren Haut- und Weichteilinfektionen, im Speziellen bei Infektionen die durch Methicillin-resitente Staphylococcus aureus-Stämme (MRSA) oder Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) hervorgerufen werden, eingesetzt. Auch bei implantatassoziierten Infektionen spielen MRSA-Stämme eine immer größere Rolle. Ob Linezolid auch hier evidenzbasiert eingesetzt werden kann ist noch unklar und wird in Zukunft weiterer Forschung benötigen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es ein Tiermodell zu entwickeln, um die Wirksamkeit von Linezolid bei implantatassoziierten Infektionen überprüfen zu können. Dazu wurde zunächst eine HPLC-Methode zur Quantifizierung von Linezolid in Plasma und Gewebe entwickelt und validiert. Die Methode zeichnete sich durch die Verwendung kleiner Probenvolumina und eine schnelle und einfache Probenaufbereitung aus.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine tierexperimentelle Studie geplant und durchgeführt, in der Linezolidkonzentrationen in infizierten Ratten erreicht wurden, die mit humanen Plasma- und Gewebskonzentrationen nach Gabe der Dosisempfehlung (600 mg zweimal täglich) vergleichbar sind.
Zunächst wurde den Tieren durch ein standardisiertes Operationsverfahren ein Marknagel in den linken Femur implantiert und mit einer S. aureus Suspension beimpft. Anschließend wurden die Tiere randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt. Jede Gruppe wurde vom siebten bis 14. postoperativen Tag zweimal täglich mit 25 bzw. 50 mg/kg KG i. p. behandelt. Zwei Stunden nach der letzten Linezolidgabe wurden die Tiere in tiefer Narkose getötet und Plasma sowie Gewebe (Knochen, Leber, Lunge, Fett, Muskel) entnommen.
Nach der Auswertung der Linezolidkonzentrationen mit Hilfe der HPLC zeigte sich, dass sich durch die Gabe von 50 mg/kg KG ein vergleichbarer Plasma- und Gewebsspiegel wie im Menschen erreichen lässt. Im infizierten Knochen war die Konzentration von Linezolid signifikant höher als im nicht-infizierten Knochen.

Translation of the abstract (English)

Linezolid is the first of an entirely new class of fully-synthetic antibiotics. It shows good activity against gram-positive bacteria. The substance is used in practice in pneumonia and for the treatment of complicated skin and soft tissue infections, especially infections caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) or vancomycin-resistant enterococci (VRE). Even MRSA play an ...

Translation of the abstract (English)

Linezolid is the first of an entirely new class of fully-synthetic antibiotics. It shows good activity against gram-positive bacteria. The substance is used in practice in pneumonia and for the treatment of complicated skin and soft tissue infections, especially infections caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) or vancomycin-resistant enterococci (VRE). Even MRSA play an increasingly important role in implant-associated infections. Whether linezolid can also be used here based on evidence is not clear and will require further research in the future.
The aim of the present study was to develop an animal model to test the effectiveness of linezolid in implant-associated infections. For that, a HPLC method was developed and validated for quantification of linezolid in plasma and tissue. The method was characterized by the use of small sample volumes, and a quick and easy sample preparation.
In the present work, an experimental study was designed and realized, in which were achieved concentrations of linezolid in infected rats, which are comparable with human plasma and tissue concentrations following administration of the recommended dose (600 mg twice daily).
First, using a standardized surgical technique, the animals were implanted an intramedullary nail in the left femur and inoculated with S. aureus suspension. Then, the animals were divided randomly into two groups. Each group was treated from the seventh to 14th postoperative day, twice daily ip with 25 or 50 mg / kg bw. Two hours after the last Linezolid administration the animals were killed in deep anesthesia and plasma and tissue (bone, liver, lung, fat, muscle) removed.
The evaluating of concentrations of linezolid by HPLC showed, that the administration of 50 mg / kg bw comparable plasma and tissue levels can be achieved, as in humans. In the infected bone, the concentration of linezolid was significantly higher than in non-infected bone.

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