Streptococcus agalactiae (group B streptococcus (GBS)) is a gram-positive bacterium and a harmless commensal in the gastrointestinal and vaginal flora of healthy adults. In neonates however, GBS is a leading cause for pneumonia, respiratory failure, bacteremia, sepsis and meningitis. In this study, a new animal model for GBS-induced sepsis is introduced, a mouse featuring a human immune system ...
Abstract (English)
Streptococcus agalactiae (group B streptococcus (GBS)) is a gram-positive bacterium and a harmless commensal in the gastrointestinal and vaginal flora of healthy adults. In neonates however, GBS is a leading cause for pneumonia, respiratory failure, bacteremia, sepsis and meningitis. In this study, a new animal model for GBS-induced sepsis is introduced, a mouse featuring a human immune system (humanized mouse). The immune system of humanized mice and human neonates exhibit similar deficiencies, making the animals a well suited infection model for human newborn infants. This novel animal model was used to analyze the effect of two drugs routinely used in the clinic: Betamethasone, for fetal lung maturation and Indomethacin to prevent labor. Although both drugs are frequently utilized in the perinatal care, little is known about their effect on the neonatal immune system and on disease progression in GBS-induced sepsis. Initially (1 day post infection) Betamethasone treatment did not induce marked changes in cytokine levels and leukocyte populations, but resulted in a systemic reduction of live bacteria in infected animals. After 3 days, both Betamethasone and Indomethacin led to a reduction of T and B cells in the spleen, an increase in B cells in the bone marrow (BM) and a decrease in myeloid cells in the BM. These changes in leukocyte populations were accompanied by a systemic increase of live bacteria. While the systemic increase in live GBS and the changes in leukocyte populations in the BM after Indomethacin treatment were not pronounced, the drug led to increased interleukin-8 levels in the serum of infected animals. Both drugs did not induce prominent changes in the analyzed leukocyte populations and in bacterial clearance after prolonged infection (7 days). This study shows that both drugs exerted influences on human immune cells in vivo during an ongoing bacterial infection. Since treatment also increases the bacterial load, which can induce or increase organ damage, both drugs should be given in combination with antibiotics to reduce the bacterial burden.
Translation of the abstract (German)
Streptococcus agalactiae (Streptokokkus der Serogruppe B (GBS)) ist ein grampositives Bakterium und in gesunden Erwachsenen als harmloser Kommensale in der gastrointestinalen und vaginalen Flora zu finden. In Neonaten jedoch ist dieser Keim einer der Hauptverursacher von Pneumonie, Atemversagen, Bakteriämie, Sepsis und Meningitis. Im Rahmen dieser Dissertation konnte ein neues Tiermodell für ...
Translation of the abstract (German)
Streptococcus agalactiae (Streptokokkus der Serogruppe B (GBS)) ist ein grampositives Bakterium und in gesunden Erwachsenen als harmloser Kommensale in der gastrointestinalen und vaginalen Flora zu finden. In Neonaten jedoch ist dieser Keim einer der Hauptverursacher von Pneumonie, Atemversagen, Bakteriämie, Sepsis und Meningitis. Im Rahmen dieser Dissertation konnte ein neues Tiermodell für GBS-induzierte Sepsis in einer Maus mit einem humanen Immunsystem (humanisierte Maus), generiert werden. Dadurch, dass das Immunsystem von humanisierten Mäusen Defizite vergleichbar der von humanen Neugeborenen aufweist, ist die humanisierte Maus ein geeignetes Infektionsmodell für humane Neugeborene. Dieses neue Tiermodell wurde verwendet um die Effekte zweier Medikamente, die routinemäßig in der Klinik eingesetzt werden, auf GBS-Sepsis zu untersuchen: Betamethason (Lungenreifung) und Indomethazin (Wehenhemmer). Obwohl beide Medikamente vielfach Anwendung in der Perinatalmedizin finden, ist wenig über ihre Wirkung auf das neonatale Immunsystem und den Krankheitsverlauf bekannt. Anfänglich (24h nach der Infektion) führte Betamethason zu keinen ausgeprägten Veränderungen der untersuchten Zytokinspiegel oder Leukozytenpopulationen, jedoch induzierte das Medikament eine Verringerung der systemischen Bakterienlast in infizierten Tieren. Nach 3 Tagen führten sowohl Betamethason als auch Indomethazin zu einer Abnahme von T und B Zellen in der Milz, einer Zunahme von B Zellen im Knochenmark (BM) und einem Rückgang myeloider Zellen im BM. Diese Veränderungen gingen mit einem Anstieg der systemischen Bakterienlast einher. Der Anstieg der systemischen Bakterienlast und die Veränderungen der Leukozytenpopulationen im BM nach Indomethazingabe waren nicht ausgeprägt, jedoch führte dieses Medikament zu einem Anstieg von Interleukin-8 im Serum infizierter Tiere. Beide Medikamente führten zu keinen deutlichen Veränderungen in den untersuchten Leukozytenpopulationen oder der Bakterienbeseitigung nach länger anhaltender Infektion (7 Tage). Diese Studie zeigt, dass beide Medikamente Einfluss auf humane Immunzellen während einer Infektion in vivo ausüben. Aufgrund der Tatsache, dass die Behandlung zu einer Erhöhung der Bakterienlast führt, was zum Auftreten oder zur Zunahme von Organschäden führen kann, sollten beide Medikamente in Kombination mit Antibiotika verabreicht werden, um die Bakterienlast zu senken.
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