Inhibition of leukotriene receptors boosts neural progenitor proliferation

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	20 February 2013
Referee:	Prof. Dr. Ludwig Aigner
Date of exam:	15 February 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Keywords:	Neurogenese, Neurogenesis, progenitor, stem cell, Neuronale Vorläufer, Stammzellen, NSC, NPC, Proliferation, differentiation, Differenzierung, Montelukast, Leukotrien, GPR17, CysLT1, CysLT2, ERK, MAP-Kinase, 5-Lipoxygenase, 5-LOX
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	27727

Abstract (English)

Neural stem and progenitor cells serve as a reservoir for new neurons in the adult brain throughout lifetime. One of the critical steps determining the net production of new neurons is neural progenitor proliferation, which needs to be tightly controlled. Since inflammation has detrimental effects on neurogenesis and the 5-lipoxygenase/leukotriene pathway is involved in inflammatory processes, we ...

Abstract (English)

Neural stem and progenitor cells serve as a reservoir for new neurons in the adult brain throughout lifetime. One of the critical steps determining the net production of new neurons is neural progenitor proliferation, which needs to be tightly controlled. Since inflammation has detrimental effects on neurogenesis and the 5-lipoxygenase/leukotriene pathway is involved in inflammatory processes, we investigated the effects of leukotrienes and montelukast, a small molecule inhibitor of the leukotriene receptors CysLT1R and GPR17, on neural stem and progenitor cell proliferation. We demonstrate expression of the leukotriene receptor GPR17 by neural progenitors and by neural stem cells. Stimulation with excess amounts of leukotrienes did not affect progenitor proliferation, whereas blockade of GPR17 with montelukast strongly elevated neural stem and progenitor proliferation, while maintaining their differentiation fate and potential. This effect was associated with increased ERK1/2 phosphorylation suggesting an involvement of the EGF signaling cascade. Based on our results, montelukast and the inhibition of the 5-LOX pathway might be potent candidates for future therapies employing neurogenesis to promote structural and functional improvement in neurodegeneration, neuropsychiatric disease and ageing.

Translation of the abstract (German)

Neuronale Stamm- und Vorläuferzellen im adulten Gehirn dienen während des gesamten Lebens als Reservoir für neue Neurone. Einer der kritischen Schritte, welcher die Produktion neuer Neurone bestimmt und dabei streng kontrolliert werden muss, ist die Proliferation der neuronalen Progenitoren. Weil Entzündungsreaktionen einen hemmenden Effekt auf die Neurogenese haben und der ...

Translation of the abstract (German)

Neuronale Stamm- und Vorläuferzellen im adulten Gehirn dienen während des gesamten Lebens als Reservoir für neue Neurone. Einer der kritischen Schritte, welcher die Produktion neuer Neurone bestimmt und dabei streng kontrolliert werden muss, ist die Proliferation der neuronalen Progenitoren. Weil Entzündungsreaktionen einen hemmenden Effekt auf die Neurogenese haben und der 5-Lipoxygenase/Leukotrien-Signalweg bei inflammatorischen Prozessen ein Rolle spielt, untersuchten wir den Effekt von Leukotrienen und von Montelukast, einem Antagonisten an den Leukotrien Rezeptoren CysLT1R und GPR17, auf die Proliferation von neuronalen Stamm- und Vorläuferzellen.
In der vorliegenden Arbeit wiesen wir die Expression von GPR17 durch neuronale Stamm- und Progenitorzellen nach. Dabei wurde außerdem gezeigt, dass 1,3% der von uns aus dem adulten Rattenhirn isolierten Vorläuferzellen in Kultur Stammzelleneigenschaften aufweisen, also zur Selbsterneuerung fähig und dabei multipotent sind, d.h. zu Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten differenzieren können. Ferner wiesen wir nach, dass die Vorläfuerzellen in Kultur Leukotriene produzieren. Die Stimulation mit einem Überschuss an Leukotrienen veränderte die Proliferation der Vorläuferzellen nicht, während die Hemmung des GPR17-Rezeptors durch Montelukast die Proliferation der Vorläufer- und Stammzellen stark erhöhte und dabei das Differenzierungsschicksal und –potential unbeeinflusst ließ. Dieser Effekt ging einher mit einer verstärkten Prosphorylierung von ERK 1/2, was eine Beteiligung der EGF-Signalkaskade nahelegt.
Basierend auf unseren Ergebnissen könnte die Hemmung des 5-Lipoxygenase-Signalwegs, z.B. mittels Montelukast, potenziell für neue Therapien genutzt werden, welche über die Neurogenese strukturelle und funktionelle Verbesserungen bei neurodegenerativen, neuropsychiatrischen und Alterungsprozessen verspechen könnten.

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