Auswirkung einer splanchnikusspezifischen Sympathektomie auf die Translokation und systemische Streuung von Staphylococcus aureus bei experimenteller Leberzirrhose

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-279383
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.27938

Segerer, Katja

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Date of publication of this fulltext: 26 Mar 2013 11:36

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	2013
Referee:	Prof. Dr. Reiner Wiest
Date of exam:	5 March 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Leberzirrhose, Staphylococcus aureus, Sympathektomie
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	27938

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Abstract (German)

Abstract (German)

Für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose werden bakterielle Infektionen in 30-50% als direkt ursächlich für das Versterben beschrieben.5 Überwiegend sind gramnegative Darmbakterien Auslöser der Infektionen im Rahmen der Grunderkrankung Leberzirrhose4, jedoch werden zunehmend auch grampositive Kokken als Infektionserreger nachgewiesen.4
Das Zusammenspiel zwischen vermehrter Infektionsanfälligkeit und einer bei Leberzirrhose beobachteten, splanchnikusbetonten Sympathikushyperaktivität ist experimentell bislang wenig untersucht. Jedoch sind immunmodulatorische Effekte des sympathischen Transmitters Noradrenalin vielfach beschrieben.72-76 Interessanterweise zeigt eine Meta-Analyse von 2009, dass der nicht selektive β-Blocker Propranolol zur Prophylaxe einer spontan bakteriellen Peritonitis bei Leberzirrhosepatienten mit Aszites wirksam ist.36 Als Hypothese wurde in der vorliegenden Arbeit daher formuliert, dass eine splanchnikusspezifische Sympathektomie bei Leberzirrhose die Ausbreitung einer experimentellen intraperitonealen Infektion mit S. aureus reduziert. Für diese Fragestellung wurde ein Tiermodell der Ratte mit experimenteller, Tetrachlorkohlenstoff induzierter Leberzirrhose gewählt. Durch intraperitoneale Injektion des anti-Dopamin β-Hydroxylase-Saporin-Immunotoxins, das zu einem selektiven Zelltod noradrenerger Neuronen führt, wurde eine splanchnikusspezifische Sympathektomie induziert.
Jedoch wurde die Hypothese im vorliegenden Versuch widerlegt. Ursächlich hierfür ist möglicherweise eine kortikosteroid vermittelte Il-4-Sekretion, welche für die Abwehr von S.aureus bedeutsam erscheint93, 94 und vermutlich nur bei ausreichender Sympathikusaktivität erfolgen kann.95-97 Betrachtet man die endogene bakterielle Translokation mit gramnegativen Bakterien, die im Versuch der S. aureus Belastung, beobachtet wurde, zeigt die Sympathektomie jedoch die Tendenz für ein reduziertes Auftreten einer gramnegativen bakteriellen Streuung.
Die Beobachtungen zur Auswirkung einer Sympathektomie im Zirrhosemodell – ohne protektiven Effekt im Rahmen einer grampositiven Infektion und tendenziell protektiv im Rahmen einer gramnegativen Infektion – verdeutlichen Unterschiede der Infektionsabwehr von gramnegativen und grampositiven Bakterien. Während die Zytokinantwort im Rahmen einer gramnegativen Infektion schnell erfolgt und proinflammatorische Zytokine dominieren, läuft die Zytokinantwort der grampositiven Infektion langsamer vonstatten und hier dominieren Lymphotoxin α und Interferon γ.100
Zusammenfassend lässt sich aus vorliegenden Ergebnissen schlussfolgern, dass zumindest das Leberzirrhosemodell der Ratte keine Hinweise liefert, dass eine „immunmodulatorische“ β-Blockertherapie als Prophylaxe der häufiger werdenden grampositiven spontanen bakteriellen Peritonitis dienen könnte. Hierfür sind vermutlich klinisch relevante Unterschiede der Sympathikusaktivität für die Infektionsabwehr von gramnegativen Bakterien und grampositiven Bakterien mit ursächlich.

Translation of the abstract (English)

Bacterial infections directly cause death in 30-50% of patients suffering from cirrhosis of the liver.5 In a majority of these patients mainly gram-negative bacteria have been isolated,4 however, recently an increasing isolation of gram-positive cocci was found as well.4
The interaction between the susceptibility to bacterial infection and a sympathetic hyperactivity especially in the splanchnic region in liver cirrhosis is rarely investigated. However, immunomodulation by the sympathetic transmitter noradrenalin is frequently described.72-79 Surprisingly, a meta analysis which was done in 2009 stated that propranolol is effective in the prophylaxis of spontaneous bacterial infection in patients with liver cirrhosis.36 In this study it was therefore postulated that sympathectomy in the splanchnic region would reduce the burden of an experimental intraperitoneal infection with S. aureus. To further proof this hypothesis an experimental model of rats exposed to carbon tetrachloride to induce liver cirrhosis was chosen. Splanchnic sympathectomy was induced by intraperitoneal injection of an anti-dopamin β-hydroxylase-saporin-immunotoxin to cause selective cell death of noradrenergic neurons.
However, this experiment has not been able to proof the aforementioned hypothesis It is assumed that this effect is due to a corticosteroid mediated secretion of interleukin 4, that is important for the defence of S. aureus93, 93 and that is suspected to be dependent on an adequate level of sympathetic activity.95-97
On the other hand an endogenous bacterial translocation of gram-negative bacteria which was detected in this experiment, sympathectomy showed a tendency to reduce bacterial burden.
The observation on the effect of sympathectomy in a model of cirrhosis of the liver – failing to reduce bacterial burden in gram-positive infection and showing a tendency to protect against bacterial burden in gram-negative infection – probably shows relevant differences in the defence of gram-negative and gram-positive bacteria. The release of cytokines in gram-negative infection is very fast and dominated by proinflammatory cytokines, while the release of cytokines in gram-positive infection is slower and dominated by lymphotoxin α and interferon γ.100
In summary, the experiments have shown that rats with cirrhosis of the liver are not an appropriate model for β-blockers to be used as an effective prophylaxis for the increasing number of gram-positive bacterial peritonitis. A clinically relevant difference of the sympathetic activity may be fundamental in the defence of gram-positive and gram-negative bacteria.

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