Effekte einer Therapie mit dem nichtselektiven Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan auf rechts- und linksventrikuläres Remodelling und Genexpression bei der bleomycininduzierten Lungenfibrose mit pulmonaler Hypertonie der Ratte

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-279953
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.27995

Schmid, Katharina Johanna

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Date of publication of this fulltext: 10 May 2013 09:35

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	10 May 2013
Referee:	Prof. Dr. Michael Pfeifer and Prof. Dr. Hans-Stefan Hofmann
Date of exam:	30 April 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Bosentan, Endothelin, Endothelin-1, Endothelinrezeptorantagonist, pulmonale Fibrose, pulmonale Hypertonie, Bleomycin, Ratte, ANP, BNP, ET, ETA, ETB, Rezeptorgenexpression, Genexpression, Natriuretische Peptide, endothelins, endothelin receptor antagonist, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, rat, receptor gene expression, gene expression, natriuretic peptides
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	27995

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Abstract (German)

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Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine fortschreitende Erkrankung, für die es derzeit keine wirksame Therapie gibt und die nach durchschnittlich drei bis vier Jahren nach Diagnosestellung tödlich endet. Endothelin-1 übernimmt eine Schlüsselrolle nicht nur im Pathomechanismus der Fibrose als auch Ausbildung pulmonaler Hypertonie (PH) durch seine proliferativen, hypertrophischen und vasokonstriktiven Eigenschaften [145]. Bosentan, ein oral anwendbarer, nichtselektiver Endothelinantagonist, der bereits bei pulmonalarterieller hypertonie (PAH) erfolgreich eingesetzt wird, stellt aufgrund seiner Blockadewirkung auf das Endothelinsystem auch bei IPF einen potentiellen Therapieansatz dar. Besondere Relevanz könnte dieses Medikament bei der Behandlung von IPF mit PH gewinnen. Zahlreiche präklinische Studien bewiesen das antfibrotische Potential der Endothelinantagonismus, und klinische Studien untersuchen bereits Bosentan bei IPF am Menschen. Es gibt jedoch noch keine Studien, die sich mit den Auswirkungen des nichtselektiven Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan bei PF mit sekundärer PH auseinandersetzen.
Wir bedienten uns des Modelles der bleomycininduzierten PF mit PH der Ratte, um die Auswirkungen einer Therapie mit Bosentan auf kardiales Remodelling, ANP- und BNP-Rezeptorgenexpression sowie ET-Rezeptorgenexpression zu analysieren.
Pulmonale Fibrose durch Bleomycin führte zu signifkanter pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzhypertrophie. Behandlung mit Bosentan verbesserte die pulmonale Hypertonie und war außerdem in der Lage, die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant zu reduzieren. Rechtsherzbelastung durch pulmonale Hypertonie führte zu signifikanter Kardiomyozytenhypertrophie am rechten Ventrikel in einer Weise, die mit den Ergebnissen anderer Studien zu Myokardhypertrophie übereinstimmt. Bosentanbehandlung führte nicht zur Verkleinerung der hypertrophierten Myozyten trotz reduzierter Rechtsherzbelastung.
Unerwarteterweise führte pulmonale Hypertonie im Bleomycinmodell nicht zur Induktion der Genexpression der natriuretischen Peptide am hypertrophierten rechten Ventrikel.
Die Genexpression des ETB-Rezeptors im rechten Ventrikel in der unbehandelten Bleomycingruppe war signifikant erhöht, was auf eine Aktivierung des rechtsventrikulären Endothelinsystems bei bleomycininduzierter PF mit PH hinweist. Möglicherweise handelt es sich dabei um eine kompensatorisch erhöhte Expression, was entweder mit der Funktion des ETB-Rezeptors als Clearancerezeptor zu begründen, oder als ein weiterer Beleg für eine anderweitig protektive Funktion zu verstehen sein könnte.
Die vorliegende Studie liefert Hinweise auf einen günstigen Einfluss Bosentans auf den belasteten rechten Ventrikel bei bleomycininduzierter PF und PH der Ratte. Die klinische Relevanz der gefundenen Ergebnisse muss mit weiteren präklinischen sowie klinischen Studien zu diesem Krankheitsbild weiter evaluiert werden.

Translation of the abstract (English)

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive disease for which currently no effective treatment exists, and which is usually fatal within three to four years post diagnosis. Endothelin-1, with its proliferative, hypertrophic and vasoconstrictive properties, plays a key role not only in the pathomechanism of fibrosis but also in the development of pulmonary hypertension (PH). Bosentan, an oral non-selective endothelin receptor antagonist which is already being successfully used in the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH), also represents, because of its effects on the endothelin system, a potential therapeutic approach in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). This could be particularly relevant for treating patients with IPF and PH.
Many pre-clinical studies have shown the antifibrotic potential of endothelin receptor antagonists and clinical studies are already testing the use of Bosentan in human IPF. However, there are no studies to date which analyse the effects of the non-selective endothelin receptor antagonist Bosentan in PF with secondary PH.
To test the effects of therapy with Bosentan on cardiac remodeling, ANP and BNP receptor gene expression and ET receptor gene expression, we used the model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis with pulmonary hypertension in the rat.
Bleomycin-induced pulmonary fibrosis caused significant pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy. Treatment with Bosentan improved PH and reduced right ventricular hypertrophy significantly. Increased right ventricular strain secondary to PH caused significant hypertrophy of right ventricular cardiomyocytes in accordance with findings of other studies of myocardial hypertrophy. Bosentan did not reverse the hypertrophy of right ventricular cardiomyocytes despite improved right ventricular haemodynamics.
Unexpectedly, PH caused by bleomycin did not influence gene expression of natriuretic peptides in the hypertrophied right ventricle. However, ETB receptor gene expression was significantly increased in the bleomycin-treated group which indicates activation of the endothelin pathway in bleomycin-induced pulmonary fibrosis with pulmonary hypertension. As the ETB receptor is known to serve a clearance function for endothelins, its upregulation might represent a compensatory response, or possibly serve other protective functions.
This present study found a beneficial effect of Bosentan on the strained right ventricle in bleomycin-induced PF with PH in rats. The clinical relevance of these findings must be further evaluated in future pre-clinical and clinical studies of this condition.

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