Einfluss der Fettkomponente auf die Inflammation und metabolische Veränderungen in einem diätetischen Tiermodell der nicht-alkoholischen Steatohepatitis

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-282820
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.28282

Ascher, Markus

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Date of publication of this fulltext: 10 Jun 2013 13:07

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	10 June 2013
Referee:	Prof. Dr. Roland Büttner and PD Dr. Martin Loss
Date of exam:	15 May 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	nicht-alkoholische Steatohepatitis, Fettkomponente, atherogene Diät
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	28282

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Abstract (German)

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Einleitung: Seit kurzem wird die NASH sowohl als Bestandteil des metabolischen Syndroms als auch als eine der Hauptursachen für die kryptogene Zirrhose verstanden. Obwohl Insulinresistenz die Progression von Steatose über Steatohepatitis hin zur Zirrhose begünstigt, sind die genauen Pathomechanismen noch weitesgehend unbekannt. Es bestehen Hinweise, dass Fettkomponenten einer Diät starken Einfluss auf die Inflammationsreaktion und Fibrose in der menschlichen NASH besitzen. Unter diesen Voraussetzungen wurde ein Tiermodell mit der AD nach Paigen und ihrer Variationen entwickelt, um den Einfluss verschiedener Fettkomponenten bzw. Fettsäurensubtypen auf die morphologischen, metabolischen und molekularen Parameter der NASH zu untersuchen.

Methoden: Männliche Wistarratten erhielten für acht Wochen ad libitum Variationen der AD nach Paigen bzw. eine Standard-Nagerdiät. Bei den AD Variationen wurden entweder ein Bestandteil (Cholesterin, Cholat, Cholin) durch Maisstärke ersetzt oder die Quelle der Neutralfettkomponente von Kakaobutter/Schmalz zu Olivenöl oder Kokosnussöl geändert. Nach acht Wochen Mast erfolgte eine Analyse der Plasmaspiegel von Insulin, Adiponektin, Leptin und der Triglyzeride. Der Nüchtern-Blutzucker wurde bestimmt. Aus einer Leberprobe wurde der Triglyzeridgehalt gemessen sowie eine mRNA-Expressionsanalyse von TNFα und Kollagen Iα1 durchgeführt. Histologisch wurde das Ausmaß der Imflammation und der Steatose begutachtet.

Ergebnisse: Ratten, die mit der AD Original gefüttert wurden, zeigten histologisch eine deutliche mikrovesikuläre Steatose mit portaler Inflammationsreaktion bei erhöhter Expression der Entzündungs- und Fibrosemarker. AD ohne Cholesterol erzeugte in den Versuchstieren bei unverändertem metabolischem Profil eine deutliche Reduktion der histologischen sowie molekularen Parameter. Während ein Cholinmangel keine signifikanten Ergebnisse verursachte, konnten AD mit Olivenöl sowie AD ohne Cholat bei gleicher Steatose eine deutliche Reduktion der Inflammation erzielen. Überraschenderweise fielen in diesen Versuchsgruppen teils deutliche Zeichen der Insulinresistenz mit niedrigen Adiponektinplasmaspiegeln auf.

Diskussion: Die Beobachtungen der vorliegenden Studien zeigen, dass sich Variationen der atherogenen Diät nach Paigen nicht als kompletter Modellversuch zur Abbildung einer menschlichen NASH eignen. Sie sind jedoch ein hervorragendes und einzigartiges Werkzeug zur Erforschung der einzelnen Schritte der Pathogenese der NASH. Cholesterin scheint ein wichtiger Faktor für die Entstehung der NASH zu sein. Olivenöl erzielte keine Verbesserungen hinsichtlich der Insulinresistenz oder hepatisches Steatose. Jedoch besitzt Olivenöl einen protektiven Einfluss auf die hepatische Inflammation. Somit führen Insulinresistenz und hepatische Fettakkummulation nicht direkt zu einer Inflammationsreaktion.

Translation of the abstract (English)

Introduction: Recently NASH is seen as a feature of the metabolic syndrome and as a main cause of cryptogenic cirrhosis. Although pathogenesis is not understood completely, recent studies suggest, that dietary fat components influence inflammation and fibrosis in human NASH. Therefore, a rodent model with variations of atherogenic diet (AD) according to Paigen et al. has developed to examine the influence of different fat components and fatty acid subtypes on morphologic, metabolic and molecular parameters of NASH.

Methods: Male Wistar rats were fed ad libitum with variations of AD or a standard rodent chow for 8 weeks. Different AD variations were obtained by either omitting a specific component of the original formulation (AD without cholesterol, cholate or choline) or by changing the source of the neutral fat from lard/cocoa butter to olive oil or coconut oil. After eight weeks, plasma parameters of glucose, insulin, leptin, adiponectin as well as triglyzerides were examined. Additionally, a liver sample was taken to determine the hepatic triglyceride deposition, to assess histologically inflammation and steatosis as well as to perform a mRNA expression analysis of TNFα and collagen Iα.

Results: Rats fed with original AD, showed microvesicular steatosis with portal inflammation and elevated TNFα and collagen expression. AD without cholesterol generated neither a relevant inflammation nor steatosis, but the metabolic parameters did not change significantly. The deficiency of dietary choline did not lead to significant histologic or molecular changes. AD with olive oil and AD without cholate attained a clear reduction of hepatic inflammation, whereas steatosis and insulin resistance were pronounced.

Conclusion: Due to these results, AD variations are not suitable for a complete model test of human NASH. However, they are a unique tool to study the different steps in the pathogenesis of NASH. Dietary cholesterol seems to be an important factor for the development of NASH. Furthermore olive oil might have a protective effect on hepatic inflammation, whereas it does not improve insulin resistance and hepatic steatosis. Consequently insulin resistance and hepatic fat deposition do not lead directly to hepatic inflammation.

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