Synthesis and pharmacological characterization of novel N & O containing heterocyclic compounds as potential therapeutic agents

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	2 October 2014
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	11 October 2013
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	organic synthesis, heterocyclic compounds, pharmaceuticals
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences 600 Technology > 615 Pharmacy
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Partially
Item ID:	28926

Abstract (English)

The majority of pharmaceuticals and biologically active agrochemicals are heterocyclic compounds; it represents their immense importance in serving mankind. The purpose of this thesis was to investigate feasibility of making potential biological active noval heterocyclic compounds designed based on lead molecules. The work accomplished in this thesis includes five different chapters to explain ...

Abstract (English)

The majority of pharmaceuticals and biologically active agrochemicals are heterocyclic compounds; it represents their immense importance in serving mankind. The purpose of this thesis was to investigate feasibility of making potential biological active noval heterocyclic compounds designed based on lead molecules.
The work accomplished in this thesis includes five different chapters to explain importance, achieve simple and fused-ring heteropolicyclic systems having potential pharmacological properties.
The first chapter briefly explains importance of heterocyclic compounds and research objective.
The second chapter of thesis concerns with target-oriented synthesis to access complex dehydro shikimate analogues containing a pyridine/isoquinoline unit with antitubercular activities with MIC: 4-10μM.
Third chapter deals with study of novel synthetic approach to the one pot synthesis of 2H-benzo[b] [1,4]oxazines with anti inflammatory activites.
In the fourth chapter is presented as a series of functionalized phenyl oxazole derivatives were designed, synthesized and screened in vitro for their activities against LSD1 and for effects on viability of cervical and breast cancer cells (IC50: 1-10 nM), and in vivo for effects using zebrafish embryos. Indeed it also explains the designing and cost effective route to synthesis of LSD1 inhibitors.
Finally, fifth one is related to the intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of isovanillin derived N-aryl hydroxylamines possessing ortho-allylic
dipolarophiles affords novel benzo analogues of tricyclic isoxazolidines that can be readily transformed into functionalized lactams, γ-aminoalcohols and oxazepines. The corresponding N-unsubstituted hydroxylamines give rise to tetrahydroisoquinolines. Anxiogenic properties of these compounds were tested in zebrafish.
Moreover, in all chapters in silico docking studies were performed to predict binding interactions of the most potent scaffolds synthesized and reported inhibitors with the selected targets. At the end of each chapter are drawn a series of conclusions, concerning the investigations performed and the results obtained.

Translation of the abstract (German)

Heterocyclische Verbindungen haben aufgrund ihrem Vorkommen in vielen pharmazeutisch oder biologisch aktiven Agrochemikalien einen hohen Stellenwert für die Menschheit. Ziel dieser Doktorarbeit war es, neue biologisch aktive Heterozyklen - basierend auf bekannten Grundstrukturen - darzustellen und auf ihre biologische und pharmazeutische Wirksamkeit zu testen. Im ersten Kapitel wird auf die große ...

Translation of the abstract (German)

Heterocyclische Verbindungen haben aufgrund ihrem Vorkommen in vielen pharmazeutisch oder biologisch aktiven Agrochemikalien einen hohen Stellenwert für die Menschheit. Ziel dieser Doktorarbeit war es, neue biologisch aktive Heterozyklen - basierend auf bekannten Grundstrukturen - darzustellen und auf ihre biologische und pharmazeutische Wirksamkeit zu testen.
Im ersten Kapitel wird auf die große Bedeutung von Heterozyklen eingegangen und die Aufgabenstellung dieser Arbeit näher erläutert.
Im zweiten Kapitel wird die zielorientierte Synthese von Dehydro-Shikimate Analoga beschrieben. Diese besitzen ein Pyridin- oder sochinolinringsystem und sind schon ab Konzentrationen von 4-10 μM aktiv gegen Tuberkulose.
Das dritte Kapitel beschreibt eine neue One-Pot Synthese zur Darstellung von entzündungshemmenden 2H-benzo[b][1,4]Oxazinen.
Im vierten Kapitel wird die Synthese von Oxazolderivaten erläutert. Diese wurden auf verschiedene Aktivitäten hin getestet. In in vitro Tests wurde die Aktivität gegen LSD1,
Gebärmutterhalskrebs und Brustkrebs überprüft, in in vivo Tests wurden Zebrafischembryonen mit diesen Oxazolen behandelt.
Abschließend wurde im fünften Kapitel die 1,3 dipolare Zykloaddition zur Darstellung neuer Isooxazolidine ausgehend von N-aryl Hydroxylaminen, die auf das Isovanilin zurückgehen und ortho allylischen Dipolarophielen untersucht. Diese können leicht in funktionalisierte Lactame, γ-Aminoalkohole und Oxyzepine umgewandelt werden, die auf anxiolytische Wirkungen an Zebrafischen getestet wurden.
Silico Docking Versuche wurden mit allen aktiven Verbindungen dieser Arbeit und den bekannten Inhibitoren der entsprechenden Rezeptoren durchgeführt. Am Ende eines jeden Kapitels werden aus den gewonnenen Ergebnissen der Versuche neue Erkenntnisse gezogen.

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