The chalcone motif can be a privileged structure in drug design if the reactivity is modulated to reach a suitable range. Chalcones are relatively easily synthesized and they have a structural versatility that can affect their reactivity as Michael acceptors.
Since the reactivity of chalcones as Michael acceptors is essential for their biological activity, the assessment of this reactivity is of ...
Abstract (English)
The chalcone motif can be a privileged structure in drug design if the reactivity is modulated to reach a suitable range. Chalcones are relatively easily synthesized and they have a structural versatility that can affect their reactivity as Michael acceptors. Since the reactivity of chalcones as Michael acceptors is essential for their biological activity, the assessment of this reactivity is of great interest. Hence, a new simple kinetic assay was developed to study the electrophilicity of chalcones upon reaction with thiols by determining the second-order rate constants. The solvent system used in the assay permits inclusion of compounds with quite diverse electrophilicity. A clear structure-activity relationship was shown within 16 alpha-H-chalcones. After that, the reactivity of chalcones was fine-tuned by modifying the alpha-position, a strategy which is not that common in literature for this aim. A library of alpha-X-2',3,4,4'-tetramethoxychalcones (alpha-X-TMCs) with different X- substituents (H, F, CN, Me, Br, Cl, I, p-NO2-C6H4, Ph, p-OMe-C6H4, NO2, COOEt, COOH, CF3) of diverse electronic properties was prepared. Then the reactivity of these chalcones was assessed utilizing the developed kinetic assay. The anti-inflammatory activity of alpha-X-TMCs was evaluated based on their ability to inhibit the production of NO by the proinflammatory enzyme iNOS. A strong correlation was found between Michael acceptor activity and inhibition of NO production of the alpha-X-TMCs for X = H, F, Cl, Br, I, CF3. The chemical reactivity-biological activity order is: CF3 > Br > Cl > I > H > F. The data prove that it is essential to find a certain reactivity window in order to retain activity. This reactivity window was identified by the kinetic assay to be in the range of 2-20 M-1 s-1 for the k2 values. So, it was proven chemically and biologically that a single simple modification on the structure of chalcones has a tremendous effect on their activity. Finally, it was tried to enhance the activity of 2’-OH chalcones which are proven to be more active than their 2’-alkoxy analogues by alpha-substitution. Seven alpha-X-HCs (X = CN, Me, F, Cl, Br, CF3, p-NO2-C6H4) were synthesized and their biological activity was compared with the corresponding alpha-X-TMCs. The conversion of these chalcones to flavanones was proven by LC-MS analysis. It was found that this isomerization is affected by the electron-withdrawing ability if the X-substituent, i.e. the more this ability, the higher is the tendency of the alpha-X-HCs to cyclize. This cyclization made it difficult to get clean kinetics for the reaction of alpha-X-HCs with thiols and led to loss of activity that was supposed to be enhanced by the 2’-OH group. A gain in activity was observed only for alpha-CN-HC.
Translation of the abstract (German)
Chalkone können als vielversprechende Strukturen für die Arzneimittelforschung betrachtet werden, wenn sich deren Reaktivitäten in einem bestimmten Rahmen befinden. Sie können relativ leicht synthetisiert werden. Aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt ist eine Beeinflussung ihrer Michael-Akzeptor-Aktivität möglich.
Da die Reaktivität der Chalkone als Michael-Akzeptoren essentiell für ihre ...
Translation of the abstract (German)
Chalkone können als vielversprechende Strukturen für die Arzneimittelforschung betrachtet werden, wenn sich deren Reaktivitäten in einem bestimmten Rahmen befinden. Sie können relativ leicht synthetisiert werden. Aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt ist eine Beeinflussung ihrer Michael-Akzeptor-Aktivität möglich. Da die Reaktivität der Chalkone als Michael-Akzeptoren essentiell für ihre biologischen Aktivitäten ist, ist die Analyse dieser von großem Interesse. Deshalb wurde ein neuer, einfacher, kinetischer Assay zur Ermittlung der Elektrophilie der Chalkone durch Reaktionen mit Thiolen entwickelt. Die Analyse erfolgte durch Ermittlung der Geschwindigkeits¬konstanten zweiter Ordnung (k2). Das Lösungsmittelsystem des Assays erlaubte die Testung von Substanzen mit unterschiedlichen elektrophilen Eigenschaften. Eine deutliche Struktur-Wirkungsbeziehung wurde für 16 alpha-H-Chalkone gezeigt. Im Anschluss wurden die Reaktivitäten der Chalkone durch Modifizierung der alpha-Position verändert. Diese Strategie ist in der Literatur mit dieser Absicht nicht üblich. Eine Substanzbibliothek von alpha-X-2',3,4,4'-tetramethoxychalkonen (alpha-X-TMCs) wurde hergestellt, wobei die X-Substituenten (H, F, CN, Me, Br, Cl, I, p-NO2-C6H4, Ph, p-OMe-C6H4, NO2, COOEt, COOH, CF3) die elektronischen und sterischen Eigenschaften beeinflussen. Folglich wurden die Reaktivitäten dieser Chalkone mithilfe des entwickelten Kinetikassays bestimmt. Die entzündungshemmende Wirkung der alpha-X-TMCs wurde mittels einer Hemmung des entzündungsfördernden Enzyms iNOS untersucht. Dabei wurde die NO Produktion wurde inhibiert. Eine Korrelation zwischen der Michael-Akzeptor-Aktivität und der Inhibierung der NO Produktion für die alpha-X-TMCs (X = H, F, Cl, Br, I, CF3) wurde nachgewiesen. Die chemische Reaktivitäts-biologische Aktivitätsreihenfolge ist wie folgt: CF3 > Br > Cl > I > H > F. Die Daten beweisen, dass die Einhaltung eines Reaktivitätsfensters essentiell zur Erhaltung der Aktivität ist. Das Reaktivitätsfenster wurde mithilfe des kinetischen Assays in einem k2-Wert Bereich von 2 -20 M-1 s-1 ermittelt. Es ist chemisch sowie biologisch bewiesen worden, dass eine einfache Modifizierung der Chalkonstruktur eine starke Änderung der Aktivität zur Folge hat. Es wurde gezeigt, dass die Reaktivität einzelner 2’-OH Chalkone höher ist als dessen 2’-alkoxy Analoge. Durch Derivatisierung der 2’-OH Chalkone mit alpha-X-Substituenten wurde versucht, deren Aktivität zu verbessern. Sieben alpha-X-Hydroxychalkone (alpha-X-HCs, X = CN, Me, F, Cl, Br, CF3, p-NO2-C6H4) wurden synthetisiert und deren biologische Aktivitäten mit den entsprechenden alpha-X-TMCs verglichen. Die Cyclisierung dieser Chalkone zu Flavanonen wurde durch LC-MS analysiert. Diese Isomerisierung wurde durch die elektronenziehenden Eigenschaften des X-Substituenten beeinflusst. Je elektronenziehender die Substituenten sind, desto höher ist die Tendenz zur Cyclisierung des alpha-X-HCs. Diese Cyclisierung erschwerte die Ermittlung der kinetischen Daten für die Reaktionen der alpha-X-HCs mit Thiolen. Eine Zunahme der Aktivität konnte für das alpha-CN-HC erzielt werden.
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