| License: Publishing license for publications including print on demand (2MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-298272
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.29827
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 8 May 2015 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Date of exam: | 11 April 2014 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | cyclopropanation, pressure, foldamers, Cyclopropanierung, Druck, Foldamere |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 29827 |
Abstract (English)
Cyclopropanated heterocycles have been shown to be invaluable building blocks for the synthesis of a broad variety of natural products and other biologically relevant compounds. The first part of the present thesis describes the enantioselective cyclopropanation of furan and pyrrole derivatives, as well as their further transformations of the derived compounds. Furan-3-carboxylic acid methyl ...
Abstract (English)
Cyclopropanated heterocycles have been shown to be invaluable building blocks for the synthesis of a broad variety of natural products and other biologically relevant compounds. The first part of the present thesis describes the enantioselective cyclopropanation of furan and pyrrole derivatives, as well as their further transformations of the derived compounds. Furan-3-carboxylic acid methyl ester 91 was used as starting material for the total synthesis of (-)-Paeonilide 27, however, only in 83% ee, as enantiopure material was not accessible at that time. In the course of this project an enantioselective cyclopropanation reaction of 91 was developed, which leads to cyclopropane 15 in > 99% ee and multi gram quantity. Key features for the success were the application of azabox ligand 8 as the chiral ligand and the modification of the ratio of catalyst to ligand from 1:1 to 1:2. On the other hand, cyclopropanation products of N-Boc-pyrrole 101, which already have been applied for various synthetic endeavors, could not be accessed by enantioselective cyclopropanation so far. In the present work, a strategy for the enantioselective cyclopropanation of 101 with the use of tert butyl diazoacetate as carbene source and again azabox ligand 8 was developed. Cyclopropane 103 can be obtained in > 99% ee and multi gram quantity, along with doubly cyclopropanated 104 (max. 41% ee). The application of tert butyl diazoacetate and the ligand 8 turned out to be crucial for achieving high enantiomeric excess of the product. In the course of this project tert butyl substituted azabox ligand 8 was identified to be superior to a great variety of other ligands for the asymmetric cylopropanation of both 91 and 101. Cyclopropane 103 was applied for a short and efficient synthesis of the biologically active GABA analogue (S)-(+)-homo-b-proline 109. Starting from N-Boc-pyrrole 101, (S)-(+)-109 could be prepared in three steps and 37% yield. However, the occurrence of epimerzation during the acid catalyzed cyclopropane ring opening step prohibited access to enantiomerically pure 109.
In the second part of the present thesis the structural and conformational behavior of a/b-peptide foldamers were investigated by the application of high pressure NMR (up to 2 kbar) and FTIR (up to 6.5 kbar) spectroscopic methods. Short tripeptides 217a and 217b containing a central cyclopropane amino acid, were analyzed in terms of their catalytic performance related to the application of pressure. The fact that 217a acts as a highly efficient organocatalyst for intermolecular aldol reactions, while its enantiomer 217b gives poor results, led us to the investigation of this feature. A plausible model for explaining the discrepancy of catalytic performance of 217a and 217b was proposed. While 217b shows clear indications for a strong internal hydrogen bond that separates the two catalytic functional groups, 217b shows a significantly higher degree for flexibility that allows it for reaching an optimal conformation for catalysis. Experiments under high pressure conditions revealed a sixfold increase in reaction rate upon a pressure jump from 1 bar to 5 kbar, but this was rather assigned to the general effect of pressure than to a change of the equilibrium of conformations of 217a. In addition to short tripeptides 217a and 217b, the 13 residue a/b-peptide foldamer 226 was examined under variable pressure and temperature. Conformational studies by NMR, FTIR and CD spectroscopy revealed a partial unfolding of the helical structure of 226 at elevated pressures and temperatures, which was shown to be reversible.
Translation of the abstract (German)
Cyclopropanierte Heterocylen haben sich als unschätzbare Bausteine für die Synthese einer großen Vielfalt an Naturstoffen und anderen biologisch relevanten Molekülen bewährt. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit behandelt die enantioselektive Cyclopropanierung von Furan- und Pyrrolderivaten, sowie die weitere Umsetzung der hierbei erhaltenen Verbindungen. Furan-3-carbonsäuremethylester 91 wurde ...
Translation of the abstract (German)
Cyclopropanierte Heterocylen haben sich als unschätzbare Bausteine für die Synthese einer großen Vielfalt an Naturstoffen und anderen biologisch relevanten Molekülen bewährt. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit behandelt die enantioselektive Cyclopropanierung von Furan- und Pyrrolderivaten, sowie die weitere Umsetzung der hierbei erhaltenen Verbindungen. Furan-3-carbonsäuremethylester 91 wurde als Grundlage für die Totalsynthese von (-)-Paeonilid 27 eingesetzt, jedoch nur in 83% ee, da enantiomerenreines 15 zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch nicht zugänglich war. Im Laufe dieser Arbeit wurde eine enantioselektive Cyclopropanierungsreaktion von 91 entwickelt, welche Cyclopropan 15 in > 99% ee und Multigrammmaßstab liefert. Die Kernpunkte für den Erfolg waren der Einsatz von Azabox Ligand 8 als chiralen Liganden, sowie die Veränderung des Verhältnisses von Katalysator zu Ligand von 1:1 zu 1:2. Neben Furanen sind auch die Cyclopropanierungsprodukte von Pyrrolen von Interesse, jedoch konnte bisher keine Möglichkeit zur asymmetrischen Cyclopropanierung von N-Boc-Pyrrol 101 gefunden werden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Strategie zur enantioselektiven Cyclopropanierung von 101 unter der Verwendung von tert-Butyldiazoester als Carbenquelle und wiederum 8 als chiralem Liganden entwickelt. Cyclopropan 103 kann hierbei in > 99% ee und Multigrammmaßstab, zusammen mit doppelt cyclopropaniertem 104 (max. 41% ee) erhalten werden. An dieser Stelle erwies sich die Kombination von tert-Butyldiazoester und Ligand 8 als essentiell, um hohe Enantiomerenüberschüsse des Produktes 103 zu erhalten. Im Laufe dieser Untersuchungen kristallisierte sich der tert-Butyl substituierte Azabox Ligand 8 als herausragend für die asymmetrische Cyclopropanierung von 91 und 101 heraus. Desweiteren wurde Cyclopropan 103 für eine kurze und effiziente Synthese des biologisch aktiven GABA Analogons (S)-(+)-homo-b-Prolin 109 verwendet. Das Zielmolekül (S)-(+)-109 konnte in nur drei Stufen und 37% Ausbeute ausgehend von N-Boc-Pyrrol 101 erhalten werden. Nichtdestotrotz verhinderte das Auftreten von Epimerisierung während der säurekatalysierten Cyclopropanöffnung die vollständig enantiomerenreine Darstellung von 109.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die strukturellen und konformativen Eigenschaften von gemischten a/b-Peptidfoldameren unter Anwendung von Hochdruck-NMR (bis zu 2 kbar) und Hochdruck IR (bis zu 6.5 kbar) Spektroskopie untersucht. Kurze Tripeptide mit einem zentralen Cyclopropanbaustein 217a und 217b wurden hierbei bezüglich ihrer katalytischen Aktivität unter dem Einfluss von Druck untersucht.
Die Tatsache, dass 217a ein hocheffizienter Organokatalysator für intermolekulare Aldolreaktionen ist, während sein Enantiomer 217b nur mäßigen Erfolg einbringt, wurde als Grundlage für die Untersuchungen dieser Arbeit genommen. Ein plausibles Modell für die Erklärung des unterschiedlichen katalyischen Verhaltens von 217a und 217b wurde hierin vorgestellt. Während 217b klare Anzeichen für eine starke interne Wasserstoffbrücke zeigt, welche die beiden für die Katalyse notwendigen funktionellen Gruppen räumlich separiert, ist sein Isomer 217a deutlich flexibler und kann dadurch leichter eine ideale Konformation für die Katalyse erreichen. Katalysen unter Hochdruckbedingungen zeigen einen sechsfachen Anstieg der Reaktionsgeschwindigkeit bei einem Druckanstieg von 1 bar nach 5 kbar, was jedoch eher auf den generellen Einfluss des Drucks, als eine Änderung des Konformationsgleichgewichts von 217a zurückzuführen ist. Zusätzlich zu den kurzen Tripeptiden 217a und 217b wurde auch ein längeres a/b-Peptidfoldamer (13 Aminosäurebausteine) unter druck- und temperaturabhängigen Bedingungen untersucht. Konformative Untersuchungen mittels NMR, FTIR und CD Spektroskopie zeigen eine partielle Entfaltung der helikalen Struktur von 226 bei hohen Drücken und Temperaturen, welche aber reversibel ist.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 01:14
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