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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-300766
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 2 Juni 2015 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Burkhard König |
| Tag der Prüfung: | 16 Mai 2014 |
| Institutionen: | Chemie und Pharmazie > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König |
| Stichwörter / Keywords: | Tetrahydrofuran amino acids, reductive deoxygenation, Peptide |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 30076 |
Zusammenfassung (Englisch)
The first part of the thesis (chapter 1-3) describes the synthesis and use of tetrahydrofuran amino acids. In chapter 1 we summarize previous investigations followed by a more detailed description of the synthesis and conformational studies of the Cα-tetrasubstituted α-amino acid tert-butyl 2-(4-bromophenyl)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)tetra-hydrofuran-3-carboxylate, which is of importance for ...
Zusammenfassung (Englisch)
The first part of the thesis (chapter 1-3) describes the synthesis and use of tetrahydrofuran amino acids. In chapter 1 we summarize previous investigations followed by a more detailed description of the synthesis and conformational studies of the Cα-tetrasubstituted α-amino acid tert-butyl 2-(4-bromophenyl)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)tetra-hydrofuran-3-carboxylate, which is of importance for the following chapters.
Chapter 2 describes the synthesis of a small series of pyrene and carboxyfluorescein labeled unnatural tetrahydrofuran amino acid building blocks. They can be incorporated into peptides to rigidify the secondary structure and at the same time introducing a fluorescent label. The fluorescent dye can be coupled to the TAA before or after its incorporation into a peptide sequence using a Suzuki-type C-C bond formation on the bromoarene substituent, which illustrates the synthetic feasibility of these compounds. Thus these building blocks combine two properties which are often of high interest in the preparation of peptide analogues. The absorption and emission spectra of the prepared building blocks and peptides were investigated. Furthermore the fluorescence quantum yields of derivatives rac-3 and rac-6 were determined (ФF = 0.24±0.03 and ФF = 0.09±0.02, respectively). Compared to literature known values of pyrene (ФF = 0.58), the quantum yield is lower.
Chapter 3 reports the synthesis of a new class of NTS2 receptor selective ligands based on the structural modification of the lead structure NT(8-13) via solid phase supported peptide synthesis. The tetrahydrofuran amino acid HCl*H-TAA-OH was introduced as scaffold for Tyr11-Ile12 or Tyr11, respectively, leading to a small library of penta- and hexapeptides. For selected peptides that showed interesting biological activity when tested as mixtures of stereoisomers the crucial steps of an alternative synthetic pathway were investigated, allowing the synthesis of diastereomerically pure compounds. The biological investigations by radioligand binding assay at hNTS1 or hNTS2 receptors revealed that the prepared pentapeptides have only very low affinity and were therefore not further investigated. The Ki values for the hexapeptides showed good binding affinities and increased selectivity towards the NTS2 receptor. The most promising ligand possesses a Ki(NTS2) value of 67 ± 12 nM and a selectivity ratio of 52 in favour of the NTS2 receptor. However, the most active and selective compound for the NTS2 receptor reported so far shows a smaller Ki(NTS2) of 2.8 ± 0.69 nM and a superior selectivity ratio of 22000.
The second part of this thesis (Chapter 4) deals with the reductive deoxygenation of alcohols. The method for the reduction of alcohols to hydrocarbons by using hydriodic acid and red phosphorous presented in Chapter 4, was described for the first time by Kiliani more than 140 years ago for the deoxygenation of gluconic acid. We improved this method, applying a biphasic toluene – aqueous hydriodic acid reaction medium. This allowed the separation of organic substrates, which dissolve in toluene, from the strongly acidic aqueous phase leading to milder reaction conditions and therefore being more applicable to organic synthesis. A range of primary, secondary and tertiary benzylic alcohols as well as α-hydroxycarbonyl compounds are converted in good yields and functional groups like keto, ester, amide, or ether groups are tolerated. With an access of red phosphorous as the stoichiometric reducing agent, catalytic amounts of hydriodic acid are sufficient to achieve full conversion.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Der erste Teil der vorliegenden Arbeit (Kapitel 1, 2 und 3) beschäftigt sich mit der Synthese und Anwendung von Tetrahydrofuran Aminosäuren. Kapitel 1 vermittelt dem Leser einen Überblick über die bisherigen Arbeiten auf diesem Gebiet. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese und Konformationsuntersuchungen der Cα-tetrasubstituierten α-Aminosäure tert-butyl ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Der erste Teil der vorliegenden Arbeit (Kapitel 1, 2 und 3) beschäftigt sich mit der Synthese und Anwendung von Tetrahydrofuran Aminosäuren. Kapitel 1 vermittelt dem Leser einen Überblick über die bisherigen Arbeiten auf diesem Gebiet. Eine detaillierte Beschreibung der Synthese und Konformationsuntersuchungen der Cα-tetrasubstituierten α-Aminosäure tert-butyl 2-(4-bromophenyl)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)tetra-hydrofuran-3-carboxylat schließt die Einleitung ab. Diese Aminosäure wird in den folgenden Kapitel erneut genutzt.
Kapitel 2 beschreibt die Synthese einer kleinen Serie unnatürlichen Tetrahydrofuran Aminosäuren-Bausteine, welche mit Pyren oder Carboxyfluorescein-Einheiten fluoreszenzmarkiert wurden. Diese können, eingebaut in Peptide, deren Sekundärstruktur stabilisieren und gleichzeitig eine fluoreszente Markierung einfügen. Dabei kann der fluoreszierende Farbstoff durch eine Pd-katalysierte C-C-Bindungsknüpfung am Bromoarene-Substituenten sowohl vor, als auch nach der Peptidsynthese an der Tetrahydrofuran Aminosäure eingeführt werden, welches die synthetischen Möglichkeiten dieser Verbindung aufzeigt. Damit vereinen diese Bausteine zwei Eigenschaften in Kombination, welche oftmals von besonderem Interesse in der Herstellung von Peptidmimetika sind. Die Absorptions- und Emissions-Eigenschaften der dargestellten Verbindungen wurden untersucht. Zusätzlich wurden die Fluoreszenzquantenausbeuten der Derivate rac-3 und rac-6 bestimmt (ФF = 0.24±0.03 bzw. ФF = 0.09±0.02) und mit literaturbekannten Werten von Pyren (ФF = 0.58) verglichen, wobei sich eine deutlich niedrige Quantenausbeute zeigte.
In Kapitel 3 wird über die Festphasenpeptidsynthese einer neuen Klasse von NTS2 rezeptorselektiven Liganden berichtet, die auf einer einzelnen strukturellen Änderung der Leitstruktur NT(8-13) basieren. Die Tetrahydrofuran Aminosäure HCl*H-TAA-OH wurde dabei als Ersatz für Tyr11-Ile12 bzw. für Tyr11 eingebaut, wodurch eine kleine Bibliothek von Penta- und Hexapeptiden erhalten wurde. Um einen Zugang zu diastereomerenreinen Verbindungen zu haben, wurden für einige ausgewählte Peptide, welche in der biologischen Testung als Mischung von Stereoisomeren interessante Ergebnisse zeigten, die wesentlichen Schritte einer alternativen Syntheseroute untersucht. Die biologischen Untersuchungen mit Hilfe eines Bindungs-Assay unter Verwendung von radioaktivmarkierten Liganden an hNTS1 und hNTS2 Rezeptoren zeigten bei den Pentapeptiden nur geringe Aktivitäten, weshalb diese anschließend nicht weiter verfolgt wurden. Die Bindungskonstanten der Hexapeptide zeigten dagegen gute Bindungsaffinitäten und eine erhöhte Selektivität für den NTS2 Rezeptor. Verglichen mit dem aktivsten und selektivsten bekannten Liganden für diesen Rezeptor mit einem Ki(NTS2) = 2.8 ± 0.69 nM und einem Selektivitätsverhältnis von 22000, besitzt der beste TAA-Peptid Ligand nur einen Ki(NTS2) Wert von 67 ± 12 nM und ein Selektivitätsverhältnis von 52.
Der zweite Teil der Arbeit (Kapitel 4) beschäftigt sich mit der reduktiven Deoxygenierung von Alkoholen. Die in Kapitel 4 beschriebene Methode zur Reduktion von Alkoholen unter Verwendung von Iodwasserstoffsäure und rotem Phosphor wurde bereits vor mehr als 140 Jahren von Kiliani für die Deoxygenierung von Zuckersäuren, z.B. Gluconsäure beschrieben. Wir haben die Methode verbessert und ein zweiphasiges Reaktionsmedium aus Toluol und wässriger Iodwasserstoffsäure verwendet. Dadurch wird es ermöglicht, die in Toluol löslichen organischen Substrate von der stark sauren wässrigen Phase zu trennen und mildere Reaktionsbedingungen, welche sich besser zur organischen Synthese eigenen, einzustellen. Eine Reihe primärer, sekundärer und tertiärer benzylischer Alkohole sowie α-Hydroxycarbonyl-Verbindungen wurde in guten Ausbeuten unter Tolerierung von funktionellen Gruppen (Keto, Ester, Amide, und Ether) umgesetzt. Mit einem Überschuss an rotem Phosphor als stöchiometrisches Reduktionsmittel genügten katalytische Mengen an Iodwasserstoffsäure um vollständigen Umsatz zu erreichen.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 15:33
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