Die Bedeutung des basolateralen Kalium-Kanals KCNJ10 für die Transportfunktion in der Niere

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	8 January 2016
Referee:	Prof. Dr. Richard Warth
Date of exam:	24 July 2014
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Richard Warth
Keywords:	EAST Syndrom, SeSAME Syndrom, KCNJ10, Kir4.1, distaler Tubulus
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	30762

Abstract (German)

2009 wurde erstmals ein neuartiges Syndrom zeitgleich von zwei Arbeitsgruppen beschrieben. Bockenhauer et al. nannten die autosomal rezessive Erbkrankheit EAST-Syndrom, wobei EAST als Akronym für die wichtigsten Leitsymptome der Erkrankung, nämlich Epilepsie, Ataxie, sensorineurale Schwerhörigkeit und eine renale Tubulopathie steht. Scholl et al. erkannten als weiteres Symptom eine mentale ...

Abstract (German)

2009 wurde erstmals ein neuartiges Syndrom zeitgleich von zwei Arbeitsgruppen beschrieben. Bockenhauer et al. nannten die autosomal rezessive Erbkrankheit EAST-Syndrom, wobei EAST als Akronym für die wichtigsten Leitsymptome der Erkrankung, nämlich Epilepsie, Ataxie, sensorineurale Schwerhörigkeit und eine renale Tubulopathie steht. Scholl et al. erkannten als weiteres Symptom eine mentale Retardierung und gaben der Erkrankung daher den Namen SeSAME-Syndrom. Die Erkrankung beruht auf einem teilweisen bis vollständigen Verlust der Kanalaktivität des einwärtsgleichrichtenden Kalium-Kanals KCNJ10. Da dieser Kanal in verschiedenen Geweben exprimiert wird, ist die Symptomatik der Erkrankung sehr komplex. Die verminderte Kanalfunktion in der Niere führt zu einer Salzverlust-Tubulopathie, die dem Gitelman-Syndrom sehr ähnlich ist. Die Patienten leiden neben dem renalen Salzverlust an einer Hypermagnesiurie, einer Hypocalciurie und einer hypokaliämischen metabolischen Alkalose. Weiterhin haben die Betroffenen eine verringerte Urinkonzentrierung und ein stimuliertes Renin-Angiotensin-System.
Um die Symptomatik und die dahinter stehenden Kompensationsmechanismen des EAST-Syndroms besser zu verstehen, sollte an einem murinen KCNJ10-/--Knockout-Modell die Bedeutung des Kalium-Kanals in der Niere untersucht werden. Bereits Neusch et al. berichteten, dass die konventionelle KCNJ10-/--Knockout-Maus aufgrund des schweren Gehirn-Phänotyps eine maximale Lebenserwartung von zwei Wochen zeigte. Untersuchungen an dieser Maus waren deshalb nur in den ersten Lebenstagen möglich.
Ziel dieser Arbeit war es darum, ein geeignetes murines, nierenspezifisches Knockout-System zu finden, bei dem die Mäuse im adulten Stadium untersucht werden konnten. Dabei sollten zwei verschiedene nierenspezifische Knockout-Modelle, das KspCre-Mausmodell und das induzierbare Pax8Cre-Mausmodell, getestet und miteinander verglichen werden.
Weiterhin sollte mit dem geeigneteren nierenspezifischen Knockout-System der renale Phänotyp dieser Mäuse untersucht werden und mit den Symptomen der EAST-Patienten verglichen werden. Durch Funktionsmessungen sollten außerdem eventuelle kompensatorische Maßnahmen, die mit dem KCNJ10-Funktionsverlust einhergehen, aufgedeckt werden.

Translation of the abstract (English)

In 2009 Bockenhauer et al. described a novel autosomal recessive syndrome. Mutations in the inwardly rectifying K+ channel KCNJ10 (Kir4.1) are causative for this disease called EAST syndrome. The acronym stands for the most abundant symptoms epilepsy, ataxia, sensorineural deafness and a salt-wasting tubulopathy. All mutations in KCNJ10 which have been found in EAST patients so far lead to a ...

Translation of the abstract (English)

In 2009 Bockenhauer et al. described a novel autosomal recessive syndrome. Mutations in the inwardly rectifying K+ channel KCNJ10 (Kir4.1) are causative for this disease called EAST syndrome. The acronym stands for the most abundant symptoms epilepsy, ataxia, sensorineural deafness and a salt-wasting tubulopathy. All mutations in KCNJ10 which have been found in EAST patients so far lead to a partial or even a total loss of channel function. The channel is expressed in various tissues and the symptoms of EAST syndrome are multifaceted. The renal salt-wasting pathology of the patients is caused by transport defects in the distal convoluted tubule and the connecting tubules where KCNJ10 plays a pivotal role as a basolateral K+ channel. As a consequence, transport processes in these nephron segments are impaired and lead to a Gitelman-like phenotype. Patients suffer from renal salt-wasting with hypocalciuria, hypermagnesiuria and hypokalemic metabolic alkalosis. Furthermore they show impaired urine concentrating ability and a stimulated renin-angiotensin-system.
Here, we aimed at investigating the salt-wasting phenotype of KCNJ10 knockout mice in more detail. Conventional KCNJ10 knockout mice showed a failure to thrive and die within the first week after birth, mainly due to a severe brain phenotype. To investigate the renal phenotype of adult KCNJ10-/- animals two different mouse lines with either kidney-specific (KspCre) or inducible kidney-specific (Pax8Cre) inactivation of KCNJ10 were generated and subsequently compared with each other.
Afterwards the renal phenotype was described and compared with the symptoms of the EAST patients. Furthermore, potential compensating strategies were analyzed by challenging the kidney function using different diet protocols.

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