| License: Publishing license for publications excluding print on demand (11MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-308593
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.30859
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 4 August 2015 |
| Referee: | Prof. Dr. Jörg Heilmann |
| Date of exam: | 29 September 2014 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Biology (Prof. Heilmann) |
| Keywords: | diarylheptanoids, neuroprotection, glutamate |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 30859 |
Abstract (English)
Diarylheptanoids are natural products consisting of two aromatic rings connected by a seven carbon aliphatic chain which can be found in certain parts of various trees and shrubs as well as in rhizomes of some medicinal herbs. The most prominent representative of the diarylheptanoid class is curcumin (1), a linear diferuloyl methane from Curcuma longa L. with a broad spectrum of pharmacological ...
Abstract (English)
Diarylheptanoids are natural products consisting of two aromatic rings connected by a seven carbon aliphatic chain which can be found in certain parts of various trees and shrubs as well as in rhizomes of some medicinal herbs. The most prominent representative of the diarylheptanoid class is curcumin (1), a linear diferuloyl methane from Curcuma longa L. with a broad spectrum of pharmacological effects. However, cyclic derivatives with a biphenyl or a diphenyl ether moiety, which were discovered in trees of Aceraceae, Juglandaceae and Myricaceae family, also exhibit promising anti-inflammatory and cytoprotective activity.
This thesis was focused on the synthesis of linear diarylheptanoids along with their biphenyl type cyclic derivatives and compounds with cyclized C7-chain. A straight forward synthetic strategy towards monocarbonyl analogues of curcumin was developed and used for the synthesis of fourteen curcuminoids with four different substitution patterns of aromatic rings and three types of connecting chains. Additionally, two 4-phenylbut-3-en-2-ones were prepared as single ring curcuminoids and di-(O)-demethylcurcumin was obtained from 1 to extend the structural variety of the compounds prior their biological testing.
Moreover, five biphenyl type cyclic diarylheptanoids were prepared via a novel synthetic route which comprised formation of iodinated acyclic precursors followed by an intramolecular cyclization. The ring closing step was accomplished by a domino sequence of a Miyaura aryl borylation and a Suzuki reaction. Among the cyclic diarylheptanoids, three known natural products (acerogenin E (3), acerogenin K (16) and myricananin C (18)) were prepared, together with two non-natural derivatives 188 and 189. Myricananin C, a natural product from Myrica nana, was synthesized for the first time.
Finally, two diarylheptanoids with cyclized aliphatic chain (115, 116) were prepared by an unpredicted intramolecular electrophilic aromatic substitution and were fully characterized. Their structure showed a high analogy to a natural product 24 from greater cardamom (Amomum subulatum Roxb.), hence, the herein described methodology might serve to a total synthesis of the latter.
The pharmacological testing of the synthesized diarylheptanoids was focused on their potential neuroprotective activity. Accordingly, the ability to attenuate glutamate-induced toxicity in HT22 neuronal cells was evaluated and revealed interesting structure-activity relationships for different classes of the diarylheptanoids (Fig. 43).
In case of the linear compounds, the presence of an α,β-unsaturated carbonyl system conjugated with a 4-hydroxy-3-methoxy substituted aromatic ring (ferulic acid-like motif) was essential for the protective activity. Especially the compound 98 exhibited effects comparable with its parent compound curcumin (1) with significantly improved stability in the cell culture medium and comparable Michael acceptor activity. Furthermore, the radical scavenging properties of compound 98 and its di-(O)-demethyl derivative 109 were tested in HT22 cells injured by t BuOOH. Whereas the caffeic acid-like substituted diarylheptanoid 109 showed a protective effect in a concentration dependent manner, substance 98 was inactive. This fact indicates that the protective activity of the ferulic acid-like substituted diarylheptanoids against glutamate-induced toxicity in HT22 neuronal cells is mediated by a different molecular mechanism than a simple ROS-scavenging.
Besides, the investigation of the cyclic diarylheptanoids showed an interesting analogy to the above described findings. The non-natural compound 188, bearing a 4-hydroxy-3-methoxy substituted aromatic ring in proximity of the oxo functionality, exerted a protective activity from 5 µM concentration against oxidative damage triggered by glutamate. The other congeners showed no or only minor effects at 25 µM, thus, the presence of the (reduced) feruloyl motif appears to be important even in case of the cyclic diarylheptanoids.
Lastly, the most potent diarylheptanoids among the synthesized compounds were the tricyclic derivatives 115 and 116. These substances could restore the cell viability of the HT22 cells injured by glutamate up to 85% at 5 µM concentration without showing any toxic effects towards the cells at this concentration.
Translation of the abstract (German)
Diarylheptanoide sind Naturstoffe mit zwei Arylringen, die durch eine aliphatische Kette aus sieben Kohlenstoffen verknüpft sind. Sie wurden in verschiedenen Teilen bestimmter Bäume und Sträucher entdeckt, ebenso in Rhizomen mancher Heilpflanzen. Der bekannteste Vertreter der Diarylheptanoide ist Curcumin (1), ein Diferuloylmethan aus Curcuma longa L. mit einem breiten Spektrum an ...
Translation of the abstract (German)
Diarylheptanoide sind Naturstoffe mit zwei Arylringen, die durch eine aliphatische Kette aus sieben Kohlenstoffen verknüpft sind. Sie wurden in verschiedenen Teilen bestimmter Bäume und Sträucher entdeckt, ebenso in Rhizomen mancher Heilpflanzen. Der bekannteste Vertreter der Diarylheptanoide ist Curcumin (1), ein Diferuloylmethan aus Curcuma longa L. mit einem breiten Spektrum an pharmakologischen Effekten. Cyclische Derivate mit einer Biphenyl- oder Diphenylether-Struktur, die in Bäumen der Aceraceae-, Juglandaceae- und Myricaceae-Familien gefunden wurden, zeigen ebenso vielversprechende anti-entzündliche und zytoprotektive Wirkung.
Der Fokus dieser Doktorarbeit lag auf der Synthese linearer Diarylheptanoide mit deren Biphenyl-Typ cyclischen Derivaten und Substanzen mit einer cyclisierten C7-Kette. Eine direkte synthetische Strategie für Monocarbonyl-Analoga von Curcumin wurde entwickelt, die zur Herstellung von vierzehn Curcuminoiden mit vier unterschiedlichen Substitutionsmustern der aromatischen Ringe und drei Arten der aliphatischen Kette benutzt wurde. Zusätzlich wurden zwei 4-Phenylbut-3-en-2-one als Curcuminoide mit einem Arylring synthetisiert und ein Di-O-demethylcurcumin wurde durch Veränderung der Verbindung 1 erhalten, um die strukturelle Vielfalt der Substanzen für die biologische Testung zu erhöhen.
Darüber hinaus wurden fünf Biphenyl-Typ cyclische Diarylheptanoide durch eine neue synthetische Variante erzeugt, die aus der Bildung iodierter linearer Vorstufen und deren intramolekularer Cyclisierung bestand. Der Ringschluss wurde durch eine Domino-Sequenz von Miyaura Arylborylierung und Suzuki Reaktion erzielt. Unter den cyclischen Diarylheptanoiden wurden drei bekannte Naturstoffe (Acerogenin E (3), Acerogenin K (16) und Myricananin C (18)) und zwei nicht-natürliche Derivate 188 und 189 synthetisiert. Myricananin C, ein Naturstoff aus Myrica nana, wurde hiermit zum ersten Mal synthetisch hergestellt.
Schließlich wurden zwei Diarylheptanoide mit cyclisierter aliphatischen Kette (115, 116) durch eine unerwartete intramolekulare elektrophile aromatische Substitution hergestellt und vollständig charakterisiert. Ihre Struktur zeigte eine hohe Analogie zum Naturstoff 24 aus schwarzem Kardamom (Amomum subulatum Roxb.), so dass die hier beschriebene Methode zur Erstsynthese dieses Naturstoffes dienen kann.
Die durchgeführte pharmakologische Testung wurde auf potentielle neuroprotektive Eigenschaften der synthetisierten Diarylheptanoide fokussiert. Diesbezüglich wurde die Fähigkeit der Substanzen, die durch Glutamat induzierte Neurotoxizität in HT22 Zellen zu reduzieren, beurteilt. Dabei wurden interessante Struktur-Wirkungs-Beziehungen für verschiedene Typen der Diarylheptanoide beobachtet (Fig. 43).
Im Falle der linearen Substanzen wurde ein α,β-ungesättigtes Carbonyl-System, konjugiert mit einem 4-Hydroxy-3-methoxy-substituierten Arylring (Ferulasäure-artig) als essenziel für die protektive Wirkung identifiziert. Insbesondere die Verbindung 98 zeigte vergleichbare Effekte zu Curcumin (1) bei verbesserter Stabilität im Zellkultur-Medium und ähnlicher Michael-Akzeptor-Aktivität. Des Weiteren wurden die Radikalfängereigenschaften der Substanz 98 und ihres Di-O-demethyl-Derivates 109 in HT22 Zellen getestet, wobei t-BuOOH als Stressor benutzt wurde. Das Kaffeesäure-artig substituierte Diarylheptanoid 109 zeigte hierbei protektive Effekte in einer konzentrationsabhängigen Weise, wohingegen die Verbindung 98 inaktiv blieb. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die protektive Wirkung der Ferulasäure-artig substituierten Diarylheptanoide gegen Glutamat-induzierte Toxizität in neuronalen HT22 Zellen auf einen anderen Mechanismus beruht, als auf simplen Radikalfang.
Untersuchungen der cyclischen Diarylheptanoide wiesen interessante Ähnlichkeit zu den oben beschriebenen Ergebnissen auf. Die nicht-natürliche Substanz 188, die einen 4-hydroxy-3-methoxy-substituierten aromatischen Ring in der Nähe einer Keto-Gruppe besitzt, zeigte ab einer Konzentration von 5 µM protektive Wirkung, gegen durch Glutamat ausgelösten oxidativen Stress. Die anderen Verbindungen wiesen keine oder nur mäßige protektive Effekte ab 25 µM auf, womit die Wichtigkeit des Vorhandenseins des (reduzierten) Feruloyl-Motivs auch für die cyclische Diarylheptanoide nachgewiesen wurde.
Die potentesten Diarylheptanoide unter den synthetisierten Substanzen waren die tricyclischen Derivate 115 und 116. Diese Verbindungen konnten die Viabilität der durch Glutamat beschädigten Zellen ab 5 µM Konzentration bis zu 85% zurücksetzen, ohne selbst auf die Zellen toxisch zu wirken.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 00:42
Owner only: item control page
Download Statistics