Synthesis of anti-angiogenetic natural-like acylphloroglucinols and selective ABC transporter modulators

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-316206
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.31620

Sun, Qiu

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 04 Apr 2016 11:56

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	4 April 2016
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Burkhard König
Tag der Prüfung:	27 März 2015
Institutionen:	Chemie und Pharmazie > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König
Stichwörter / Keywords:	synthesis, ABC modulator, acylphloroglucinols, angiogenesis
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	31620

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Zusammenfassung (Englisch)

Zusammenfassung (Englisch)

The first part of the thesis (chapter 1 and 2) deals with natural or natural-like phenols with anti-angiogenic property. Chapter 1 reviews recent reports of anti-angiogenic natural phenolic compounds specifically addressing their chemistry, synthesis and possible structure modifications. Thirteen representatives of eight different natural or natural-like phenolic subclasses with significant anti-angiogenic activity are presented. Whenever available, structure-activity relationship is also discussed.
In chapter 2, we describe a synthetic approach for natural and natural-like acylphloroglucinols with anti-proliferative, anti-oxidative and tube-formation inhibitory activity. Two series of mono- and bicyclic acylphloroglucinols derived from secondary metabolites in the genus Hypericum (Hypericaceae) were synthesised and tested in vitro for anti-proliferative and tube-formation inhibitory activity in human microvascular endothelial cells (HMEC-1). In addition, their anti-oxidative activity was determined via an ORAC-assay. Our experiments show simpler acylphloroglucinols containing simpler substitution patterns than hyperforin can show good anti-proliferative effects and remarkable tube formation inhibition.
The second part of the thesis (chapter 3 and 4) reports the synthesis and bioactive evaluation of compounds aiming to selectively inhibit ABCC1 and ABCG2 transporter, respectively. In chapter 3, a series of flavonoids were synthesised and characterized in cellular assays for modulation of the ABC transporters-ABCC1 (MDCKII-MRP1 cells), ABCB1 (Kb-V1 cells) and ABCG2 (MCF-7/Topo cells). The most potent ABCC1 modulators identified among these flavonoid-type compounds were comparable to reversan regarding their potency, but superior in terms of selectivity over ABCB1 and ABCG2.
In chapter 4, we report synthesis of quinoline analogues targeting breast cancer resistance protein derived from tariquidar. All tested compounds show weak or no inhibitory activity over ABCB1 and ABCC1 transporter but good inhibitory activity towards ABCG2. However, compared with our reference indole compounds, the replacement of anilide core by quinoline moiety gave less potent compounds. The introduction of amine groups on the tetrahydroisoquinoline moiety can increase the water solubility to some extent, but the poor water solubility is still the main problem for this series of compounds.
In chapter 5, photo-rearrangement and methanol addition of aryl chalcones to 1-propanones in the presence of triphenylphosphine is reported. We propose two possible mechanistic hypotheses for the rearrangement/addition reaction. To further demonstrate the applicability of the reaction, we applied it to synthesis of 2-substituted terminal enones.

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Der erste Teil der vorliegenden Arbeit (Kapitel 1 und 2) beschäftigt sich mit natürlichen oder naturstoffverwandten Phenolen mit antiangiogenetischen Eigenschaften. Kapitel 1 gibt einen Überblick über phenolgruppenenthaltende Naturstoffe mit Angiogenese hemmender Wirkung, dabei wird auf ihre Chemie, die Synthese sowie mögliche strukturelle Modifikationen eingegangen. Dreizehn Vertreter von acht verschiedenen Unterklassen natürlicher oder von natürlichen Strukturen abgeleitete Phenole mit hoher antiangiogenetischer Aktivität werden vorgestellt und falls möglich anhand ihrer Struktur-Wirkungsbeziehung diskutiert.
In Kapitel 2 beschreiben wir eine Syntheseroute für natürliche und naturstoffverwandte Acylphloroglucine mit antiproliferativer, antioxidativer und „Tube Formation“ hemmender Aktivität. Zwei Serien von natürlichen und naturverwandten mono und bizyklischen Acylphloroglucinen, abgeleitet von Sekundärmetaboliten der Gattung Hypericum (Hypericaceae), wurden synthetisiert und in vitro auf ihre antiproliferative Wirkung und ihre Angiogenesehemmung (Tube Formation Assay) in humanen mikrovaskulären Endothelzellen (HMEC-1) getestet. Zusätzlich wurde ihre antioxidative Wirkung mittels eines ORAC Assays bestimmt. Unsere Experimente zeigen, dass einfachere Acylphloroglucine mit einfacherem Substitutionsmuster als Hyperforin gute antiproliferative Wirkung und bemerkenswerte Angiogenesehemmung zeigen können.
Der zweite Teil der Arbeit (Kapitel 3 und 4) beschäftigt sich mit der Synthese von Wirkstoffen zur selektiven Inhibierung des ABCC1 beziehungsweise ABCG2 Transporters, sowie der Bewertung ihrer biologischen Aktivität. In Kapitel 3 wird die Synthese einer Reihe von Flavonoiden dargestellt und mittels zellbasierter Assays auf ihre Wirkung auf die ABC Transporter ABCC1 (MDCKII-MRP1 Zellen), ABCB1 (Kb-V1 Zellen and ABCG2 (MCF-7/Topo Zellen) untersucht. Die wirksamsten ABCC1 Inhibitoren der Serie zeigen eine vergleichbare Aktivität wie Reversan, sind diesem jedoch in Hinblick auf die Selektivität gegenüber der verwandet Transporter ABCB1 und ABCG2 überlegen.
In Kapitel 4 wird die Synthese eines von Tariquidar abgeleiteten Chinolinderivates zur Inhibierung des Breast Cancer Resistance Proteins beschrieben. Sämtliche untersuchte Substanzen zeigten keine oder nur sehr schwache Hemmung der ABCB1 und ABCC1 Transporter, besaßen jedoch eine hohe Aktivität gegenüber ABCG2. Allerding zeigte sich im Vergleich zu den Indolverbindungen, dass der Austausch der Anilideinheit durch ein Chinolin zu einer verringerten Aktivität der Verbindungen führte. Durch Einführen einer Aminogruppe am Tetrahydroisochinolin kann die Wasserlöslichkeit der Verbindung geringfügig verbessert werden, jedoch bleibt die geringe Wasserlöslichkeit dieser Substanzklasse nach wie vor problematisch.
Kapitel 5 beschreibt die photochemische Umlagerung von Arylchalkonen zu 1-Propanonen in der Gegenwart von Triphenylphosphin und unter Angriff von Methanol. Für den Mechanismus dieser Umlagerungs-Additions-Reaktion werden zwei unterschiedliche Hypothesen aufgestellt und erläutert. Um den synthetischen Nutzen dieser neu entdeckten Reaktion aufzuzeigen, haben wir sie auf die Darstellung eines 2-substituierten Enones angewendet.

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