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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-316269
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.31626
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 16 April 2015 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Marc-H. Dahlke, PhD |
| Tag der Prüfung: | 10 April 2015 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie |
| Stichwörter / Keywords: | adherent adult stem cells, mesenchymal stem cells, multipotent adult progenitor cells, solid organ transplantation, immunotherapy, scoring adverse events, phase I trial |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 31626 |
Zusammenfassung (Englisch)
Background: Cellular therapy after organ transplantation is emerging as an intriguing strategy to achieve dose reduction of classical immunosuppressive pharmacotherapy. Here, we introduce a new scoring system to assess treatment-emergent adverse events (TEAEs) of adherent stem cell therapies in the clinical setting of allogeneic liver transplantation (e.g. the MiSOT-I trial Eudract CT: ...
Zusammenfassung (Englisch)
Background: Cellular therapy after organ transplantation is emerging as an intriguing strategy to achieve dose reduction of classical immunosuppressive pharmacotherapy. Here, we introduce a new scoring system to assess treatment-emergent adverse events (TEAEs) of adherent stem cell therapies in the clinical setting of allogeneic liver transplantation (e.g. the MiSOT-I trial Eudract CT: 200901779525).
Methods: The score consists of three independent modalities (set of parameters) that focus on clinically relevant events early after intravenous or intraportal stem cell infusion: pulmonary toxicity, intraportal-infusional toxicity and systemic toxicity. For each modality, values between 0 (no TEAE) and 3 (severe TEAE) were defined. The score was validated retrospectively on a cohort of n=187 recipients of liver allografts not receiving investigational cell therapy between July 2004 and December 2010. These patients represent a control population for further trials. Score values were calculated for days 1, 4 and 10 after liver transplantation.
Results: Grade 3 events were most commonly related to the pulmonary system (3.5% of study cohort on day 4). Almost no systemic-related TEAEs were observed during the study period. The relative frequency of grade 3 events never exceeded 5% over all modalities and time points. A subgroup analysis for grade 3 patients provided no descriptors associated with severe TEAEs.
Conclusion: The MiSOT-I score provides an assessment tool to score specific adverse events that may occur after adherent stem cell therapy in the clinical setting of organ transplantation and is thus a helpful tool to conduct a safety study.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Einleitung Es ist das Ziel dieser Studie, ein neu entwickeltes Bewertungssystem (MiSOT-I Score) zur Erfassung unerwünschter Wirkungen einer Therapie mit mesenchymaler Stammzelltherapie nach Lebertransplantation retrospektiv zu validieren. Dieser Score soll künftig im Rahmen einer Phase-I Studie der MiSOT Arbeitsgruppe (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) angewandt werden. ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Einleitung
Es ist das Ziel dieser Studie, ein neu entwickeltes Bewertungssystem (MiSOT-I Score) zur Erfassung unerwünschter Wirkungen einer Therapie mit mesenchymaler Stammzelltherapie nach Lebertransplantation retrospektiv zu validieren. Dieser Score soll künftig im Rahmen einer Phase-I Studie der MiSOT Arbeitsgruppe (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) angewandt werden. MiSOT wurde als internationale Arbeitsgemeinschaft gegründet, um eine effektive Zusammenarbeit wissenschaftlicher Gruppen, die sich mit den klinischen Anwendungsmöglichkeiten mesenchymaler Stammzellen (MSC) im Kontext von Organtransplantationen beschäftigen, zu gewährleisten. Mesenchymale Stammzellen haben in diversen Studien in vitro und in vivo immunmodulatorische Eigenschaften aufgewiesen. In Versuchen mit kleinen Tieren konnte bereits bei einer Kombination von MSC mit subtherapeutischen Dosierungen von klassischen Immunsuppresiva eine verlängerte Überlebenszeit eines Organtransplantates nachgewiesen werden. Es ist daher das erklärte Ziel von MiSOT, zelluläre Stammzellpräparate (MSC oder die eng verwandten MAPCs - Multipotent Adult Progenitor Cells) in die Transplantationsmedizin als ergänzende Therapiemöglichkeit einzuführen.
Hintergrund dieses Ziels und der intensiven Forschungen auf dem Gebiet der MSC sind die - zwar klinisch zufriedenstellenden, aber jedoch sehr nebenwirkungsbelasteten - herkömmlichen immunsuppressiven Behandlungsverfahren zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation. Die immunsuppressive Wirkung eines zellulären Therapieregimes hat somit als potentiell ergänzende Therapie in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. So könnten hierdurch die Dosis und somit zugleich auch die Nebenwirkungen der klassischen medikamentösen Therapie reduziert werden.
Auf Basis dieser Erkenntnisse wurde von der Arbeitsgruppe MiSOT eine Phase-I Studie initiiert, bei der MAPCs nach allogenen Lebertransplantationen angewendet werden sollen. Primäre Zielsetzung der Studie war es, eine gut durchführbare und klinisch unbedenkliche Therapie zu entwickeln.
Der MiSOT-I Score soll somit dazu dienen, das Nebenwirkungsprofil der MAPCs möglichst sensitiv zu erfassen. Da bestimmte unerwünschte Ereignisse jedoch auch bei der herkömmlichen medikamentösen Therapie nach Lebertransplantationen auftreten können - und somit eine Nebenwirkung der MAPCs vortäuschen könnten - , wurden zur Validierung des MiSOT-I Score nur Patienten, die ausschließlich die herkömmlichen immunsuppressiven Therapieregimes erhielten, in dieser Studie retrospektiv ausgewertet. Es wurden zudem nur Ereignisse berücksichtigt, die anhand der in vitro - Erfahrung von MAPCs in der klinischen Anwendung ebenfalls potentiell zu erwarten sind.
Methodik
Datenerfassung: Im Vorfeld der Studie wurde die Genehmigung der Ethikkommission der Universität Regensburg eingeholt, die eine Ausführung der Untersuchung genehmigte. Anschließend wurde eine vollständige Liste mit allen Patienten, die im Zeitraum von Juli 2004 bis Dezember 2010 am Universitätsklinikum Regensburg lebertransplantiert wurden, von der Abteilung für elektronische Datenverarbeitung in pseudonymisierter Form bereitgestellt. Ausgeschlossen wurden Patienten, die eine Leberlebendspende oder ein sekundäres Lebertransplantat im Verlauf ihrer Erkrankung erhielten sowie HIV-positive Empfänger oder Patienten, die älter als 65 bzw. jünger als 18 Jahre waren. Somit blieben für die Studie 187 Patienten, deren Daten mittels klinischer Software (SAP und Metavision) erfasst und mit IBM SPSS 18.0 statistisch weiterverarbeitet wurden. Zusätzliche klinische Informationen der Online - Datenbank von Eurotransplant wurden ebenfalls berücksichtigt.
Die Daten wurden anschließend anhand des in dieser Studie vorgestellten, standardisierten Bewertungsbogens (MiSOT-I Score) ausgewertet. Dieser Score ist in seiner vollständigen Fassung auf Seite 34 zu finden.
Der MiSOT-I Score: Der standardisierte Bewertungsbogen wurde entwickelt, um nicht zu tolerierende, unerwünschte Ereignisse einer MAPC Therapie nach einer Lebertransplantation zu erfassen. Bei der Wahl der Auswertungsparameter wurde auf die Erfahrung präklinischer Studien zurückgegriffen, die bereits bezüglich der Therapie mit mesenchymalen Stammzellen zu wertvollen Erkenntnissen gelangt sind. Anhand dessen wurden drei unabhängige Modalitäten (Gruppierung von Parametern) definiert. Jede Modalität besteht aus klinischen Parametern, die die potentiell kritischen Aspekte einer MAPC-Therapie widerspiegeln und möglichst umfassend und sensitiv die jeweilige Modalität repräsentieren. Im Rahmen der künftigen Phase-I Studie mit MAPCs soll die erste Dosis des zellulären Präparates intraportal verabreicht werden. Da die Zellen somit als erstes die Leber passieren, ist im Falle einer unerwünschten Wirkung des Präparates mit einer Leberbeteiligung zu rechnen. Aufgrund dessen wurde die Intraportal/Infusional Toxicity (unerwünschtes Ereignis in der Leber) als eine Modalität definiert. Die zweite Dosis der MAPCs soll intravenös injiziert werden. Da in diesem Fall die Zellen als erstes den Lungenkreislauf durchlaufen bevor sie sich im restlichen Körper verbreiten, wurde die pulmonary Toxicity (unerwünschtes Ereignis in der Lunge) als weitere Modalität bestimmt. Als dritte Modalität komplettiert die systemic Toxicity (systemisches bzw. anaphylaktisches Ereignis) das Gerüst des MiSOT-I Score, um eine potentielle immunologische Reaktion auf die MAPCs widerzuspiegeln.
Für die jeweiligen Parameter innerhalb einer Modalität wurden Werte von 0 bis 3 definiert. Ein Wert von 0 impliziert keine unerwünschte Wirkung. Werte von 1 bis 2 spiegeln eine klinisch noch zu tolerierende Nebenwirkung wider, während der Wert 3 ein nicht zu tolerierendes, unerwünschtes Ereignis einer MAPC Therapie darstellt. Der Grad des unerwünschten Ereignisses wird somit objektiv durch ein Zahlenergebnis (score) abgebildet. Hierbei werden die entsprechenden Zahlenwerte innerhalb einer Modalität nicht kumulativ addiert, sondern der maximal ermittelte score (0-3) innerhalb einer Gruppierung von Parametern als Grad der Schädlichkeit einer Modalität angesehen. So wurden für jeden Patienten drei unabhängige scores (entsprechend den drei Modalitäten) ermittelt.
Um die Entwicklung des scores und somit den Verlauf des Nebenwirkungsprofils widerzuspiegeln, wurde jeder Patient am ersten, am vierten und am zehnten Tag untersucht.
Die Parameter der Modalität „Pulmonary Toxicity“: Bei der Beurteilung der Lungenfunktion wurden eine Vielzahl an präklinischen Studien analysiert sowie die fachliche Expertise von Kollegen der Anästhesie eingeholt. Schließlich wurden drei klinische Parameter, die am besten dazu geeignet sind, retrospektiv ein unerwünschtes Ereignis in der Lunge objektiv zu erfassen, festgelegt. Der erste Parameter ist der Horovitz - Quotient, der aus dem inspiratorischen Sauerstoffanteil und dem arteriellen Sauerstoffpartialdruck gebildet wird. Er dient vor allem dazu, in Kombination mit einem Röntgen Thorax ein mögliches ARDS (acute respiratory distress syndrome) zu erfassen bzw. auszuschließen. Als zweiter Parameter wird die postoperative Entwöhnungsphase von einer Intubation erfasst. Dabei ist entscheidend, ob und, im zutreffenden Fall, wann der Patient postoperativ nach erfolgter Extubation wieder intubiert werden muss. Als dritter und letzter Parameter ist das Vorliegen einer Lungenembolie gemäß den Europäischen Leitlinien definiert.
Die Parameter der Modalität „Intraportal/Infusional Toxicity“: Da die erste Dosis des zellulären Präparates direkt intraportal injiziert wird, sollte der MiSOT-I Score ein vaskuläres Ereignis in der Leber möglichst sensitiv erfassen. Als potentielles Ereignis wurde vor allem eine Stenosierung eines hepatischen Gefäßes antizipiert. Aufgrund dessen wurde bei der Wahl der Parameter dieser Modalität ein besonderer Fokus auf die Beurteilung der Leberperfusion, also der venösen und arteriellen Durchblutung, gelegt. Dabei spielt als klinisches Untersuchungsverfahren der Duplex Ultraschall, der nach erfolgter Lebertransplantation unmittelbar postoperativ standardmäßig bei Patienten durchgeführt wird, eine entscheidende Rolle. Es gilt also, per Duplex Ultraschallverfahren erste Anzeichen einer Stenosierung bis hin zu einem vollständigen Verschluss eines Gefäßes zu erfassen. In Absprache mit dem Ultraschallzentrum des Universitätsklinikums Regensburg wurden dementsprechend folgende Parameter festgelegt: Die maximale Flussgeschwindigkeit der Vena Portae (PVV), der Resistenz Index (RI) sowie die systolische Beschleunigungszeit (SAT) der Arteria Hepatica und zuletzt das Flussmusster und die Offenheit der Venae hepaticae.
Auch wenn der Duplex Ultraschall stark von den individuellen Fähigkeiten sowie Erfahrungswerten des Untersuchers abhängig ist, wurde dieses Verfahren für am ehesten geeignet und praktikabel befunden.
Die Parameter der Modalität „Systemic Toxicity“: Zur Beurteilung des systemischen Nebenwirkungsprofils einer MAPC Therapie ist eine potentielle anaphylaktische Reaktion auf das zelluläre Präparat von Interesse. Eine allergische Reaktion durch klinische Parameter zu objektivieren, stellt vor allem mit retrospektiven Daten, anhand deren der MiSOT-I Score validiert wurde, eine Herausforderung dar. Prospektiv steht hierbei primär die direkte klinische Beurteilung eines erfahrenen Arztes im Vordergrund. Um jedoch auch retrospektiv ein systemisches Ereignis zu erfassen, welches nicht klar als solches dokumentiert wurde, wurde eine plötzlich eintretende Hautreaktion sowie ein akut erhöhter Bedarf an vasokonstriktiven Medikationen oder mechanischer Beatmung als hinreichender Hinweis auf eine systemisch allergische Reaktion angesehen.
Hierzu wurde auf die Patientenunterlagen der Intensivstation sowie auf die Pflegeprotokolle zurückgegriffen.
Welche klinischen Werte und Grenzen der jeweiligen Parameter einem score von 0 bzw. 1,2,3 entsprechen, kann zu jeder Modalität im Detail dem MiSOT-I Score auf Seite 34 entnommen werden.
Etablierung eines Vergleichskollektivs: Um in fortgeschrittenen Studienphasen erste Hinweise auf eine Wirksamkeit der zellulären Therapie mit MAPCs zur erfassen, wurde diese Dissertation auch zur Etablierung eines Vergleichskollektivs genutzt. Die 187 Patienten wurden dafür retrospektiv im Hinblick auf das abstoßungsfreie Zeitintervall nach erfolgter Immunsuppression gemäß standardisierter Therapieschemata untersucht. Es wurde zwischen Patienten, die Calcineurin Inhibitoren oder Sirolimus (CNI-Gruppe) als primäre Immunsuppression erhielten, und Patienten mit einem anderweitigen immunsuppresiven Schema (CNI-freie Gruppe) unterschieden. Hierzu wurde eine Kaplan-Meier Kurve erstellt, die die ersten 365 postoperativen Tage der Patienten berücksichtigt.
Ergebnisse
Analyse des MiSOT-I Score: Im Hinblick auf die künftige Phase-I Studie von MiSOT, in der der hier vorgestellte MiSOT-I Score seine Anwendung finden wird, sind vor allem die nicht zu tolerierenden, klinisch unerwünschten Ereignisse (also solche, die einen score von 3 Punkten hervorbrachten) von ausschlaggebender Bedeutung.
Am ersten Tag wiesen innerhalb der Modalität Pulmonary Toxicity 2,9% der Patienten 3 Punkte auf. Im zeitlichen Verlauf zeigte sich indessen eine leicht erhöhte Rate an Grad 3 - Ereignissen von 3,5% am 4. Tag, während am 10. postoperativen Tag keine derartigen Ereignisse anhand der gegebenen Parameter dokumentiert wurden.
Bezüglich des leberspezifischen Nebenwirkungsprofils (Modalität Intraportal/Infusional Toxicity) zeigten 2% der Patienten einen score von 3 Punkten am ersten Tag bzw. 1,3% am 10 Tag. Am 4. Tag wies keiner der Patienten ein nicht zu tolerierendes, unerwünschtes Ereignis auf.
Bei der Analyse der systemischen Ereignisse (Modalität Systemic Toxicty) wurde lediglich am ersten Tag in einem Fall ein anaphylaktisches Geschehen (entspricht einem score von 3) errechnet. An den Tagen 4 und 10 konnte kein Grad 3 - Ereignis ausgemacht werden.
Es bleibt also festzuhalten, dass nicht zu tolerierende nicht-tolerable schädliche Ereignisse zu jedem postoperativen Zeitpunkt und im Rahmen aller drei Modalitäten stets unterhalb einer Rate von 5% blieben.
Insgesamt wiesen 12 Patienten zu einem gegebenen Zeitpunkt im Rahmen einer bestimmten Modalität ein Grad 3 - Ereiginis auf. Um Charakteristika zu etablieren, die potentiell mit einem solchen Ereignis in Zusammenhang stehen, wurden diese 12 Patienten mit den restlichen 175 Patienten hinsichtlich 11 Parametern verglichen. Es konnte jedoch bei keinem der untersuchten Parameter eine signifikante Differenz der beiden Gruppen festgestellt werden.
Analyse des Vergleichskollektivs: In der CNI-Gruppe wurde bei 72,9% der Patienten das Lebertransplantat innerhalb des ersten postoperativen Jahres nicht abgestoßen, während die CNI-freie Gruppe eine abstoßungsfreie Rate von 57,1% aufwies. Bei insgesamter Betrachtung beider Gruppen waren 67,4% der Patienten im ersten Jahr abstoßungsfrei.
Diskussion
Ziel dieser Studie war es, ein neu entwickeltes Bewertungssystem (MiSOT-I Score) zur Erfassung unerwünschter Wirkungen einer mesenchymalen Stammzelltherapie nach Lebertransplantation retrospektiv zu validieren. Dieser Score wird künftig im Rahmen einer Phase-I Studie der Arbeitsgemeinschaft MiSOT seine Anwendung finden.
Die Validierung fand an einer Kohorte von 187 Patienten statt, die im Zeitraum von Juli 2004 bis Dezember 2010 am Universitätsklinikum Regensburg lebertransplantiert wurden und dabei kein zelluläres Therapieregime erhielten.
Der MiSOT-I Score wurde insbesondere im Hinblick auf die Erfassung klinisch inakzeptabler Ereignisse, wie z.B. einer Lungenembolie, einer Stenose der Vena Portae, oder einer anaphylaktischen Reaktion, entwickelt. Diese, hier als Grad 3 definierten, Ereignisse überstiegen zu keinem Zeitpunkt und bei keiner der drei unabhängigen Modalitäten eine Rate von 5 % des Patientenkollektivs. Dies ist kohärent mit aktuellen Studien, die bei den genannten kritischen postoperativen Ereignissen im Kontext von Organtransplantationen von einer Größenordnung von ca. 5 % sprechen. So treten lungenspezifische Ereignisse, wie eine Lungenembolie oder ein ARDS, bei 0,37% bzw. 5,5% auf. Ähnlich verhält sich die Studienlage bei leberspezifischen Ereignissen. Ein Verschluss der Vena Portae, der Arteria Hepatica oder der Venae Hepaticae treten in 2,6% bzw. 3,2%, 1,5% der Fälle auf. Anaphylaktische systemische Reaktionen nach einer Organtransplantation werden in der Literatur nur vereinzelt beschrieben. Dies entspricht ebenfalls den Ergebnissen dieser Studie.
Die insgesamt 12 Patienten, die in mindestens einer der Modalitäten zu einem bestimmten Zeitpunkt ein Grad 3 - Ereignis aufwiesen, wurden weiterhin auf mögliche mit Grad 3 in Zusammenhang stehende Charakteristika untersucht. Ziel dieser Untersuchung war es, Patientencharakteristika (wie z.B. Alter, Geschlecht, Blutgruppe etc. – siehe Seite 39) als potentielle Risikocharakteristika zur Entwicklung eines Grad 3 - Ereignisses hervorzuheben. Somit könnte in der künftigen Phase-I Studie von MiSOT ein patientenspezifisches Risikoprofil etabliert werden. Zudem könnte man Patienten mit einem hohem Risiko bereits im Vorfeld aus der Studie ausschließen. Es wurden allerdings keine signifikanten Assoziationen festgestellt, auch wenn dies anhand diverser Studien durchaus zu erwarten war. Eine mögliche Erklärung hierfür ist das sehr kleine Vergleichskollektiv von nur 12 Patienten, das eine Identifikation signifikanter Charakteristika statistisch erschwert. Zudem waren die Einschlusskriterien dieser Studie sehr streng, wodurch bestimmte Charakteristika, wie z.B. hohes Alter, nur in sehr begrenztem Maße einer Untersuchung zugänglich waren.
Die primäre Einschränkung dieser Studie lag in der Begrenztheit der Daten, die retrospektiv erfassbar waren. Gerade zu Beginn des untersuchten Zeitfensters von 6,5 Jahren (v.a. 2004) wurden Patientendaten nicht so konsequent und beständig elektronisch festgehalten wie am Ende des Zeitintervalls (2010). Dennoch, in Anbetracht fehlender alternativer Datensätze, sind die hier erfassten Daten als bester Vergleich für MiSOT-I und weitere Studien, die mesenchymale Stammzellen klinisch einsetzen wollen, anzusehen.
Ob sich eine mesenchymale Stammzelltherapie tatsächlich im Kontext von Lebertransplantationen als unbedenkliche Ergänzung zu den etablierten immunsuppresiven Verfahren erweist, bleibt abzuwarten. Dennoch scheint der MiSOT-I Score ein geeignetes Bewertungssystem zur Erfassung des Nebenwirkungsprofils der MAPCs (Multipotent Adult Porgenitor Cells) in der Phase-I Studie von MiSOT, zu sein. Die nicht zu tolerierenden, unerwünschten Ereignisse (Grad 3 - Ereignis) blieben zu jedem postoperativen Zeitpunkt und im Rahmen aller drei Modalitäten stets unterhalb einer Rate von 5%. Die Wahrscheinlichkeit also, dass im Rahmen der klinischen Anwendung von MAPCs ein einzelnes Grad 3 - Ereignis auf das zelluläre Präparat zurückzuführen ist, liegt bei 95%. Mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr als 99,75% können somit zwei aufeinanderfolgende Grad 3 - Ereignisse mit Sicherheit den infundierten Stammzellen zugeordnet werden. Aufgrund dessen wurden zwei Grad 3 - Ereignisse als Abbruchkriterium der Phase-I Studie von MiSOT definiert.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 00:05
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