| Lizenz: Veröffentlichungsvertrag für Publikationen ohne Print on Demand (2MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-317105
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.31710
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 27 April 2015 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Marc-H. Dahlke, PhD |
| Tag der Prüfung: | 17 April 2015 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie |
| Stichwörter / Keywords: | ischemia-reperfusion injury, mesenchymal stem cells, liver transplantation |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 31710 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Der gravierende Mangel an geeigneten Spenderlebern macht den Einsatz neuer, effektiver Behandlungsmethoden notwendig. Gerade der während einer Organtransplantation bisher unvermeidliche Ischämie – Reperfusionsschaden und den damit häufig verbundenen Abstoßungsreaktionen und Transplantatversagen stellt ein limitierender Faktor für erfolgreiche Lebertransplantationen dar. In vielen ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Der gravierende Mangel an geeigneten Spenderlebern macht den Einsatz neuer, effektiver Behandlungsmethoden notwendig. Gerade der während einer Organtransplantation bisher unvermeidliche Ischämie – Reperfusionsschaden und den damit häufig verbundenen Abstoßungsreaktionen und Transplantatversagen stellt ein limitierender Faktor für erfolgreiche Lebertransplantationen dar. In vielen Forschungsgebieten hat der Einsatz mesenchymaler Stammzellen und deren immunmodulierenden und regenerativen Eigenschaften sehr hoffnungsvolle Ergebnisse erzielt, sodass die Etablierung einer Zelltherapie mit mesenchymalen Stammzellen in der Organtransplantation in den Mittelpunkt der aktuellen Forschung gerückt ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob mesenchymale Stammzellen einen protektiven Einfluss auf den Ischämie-Reperfusionsschaden in einem Mausmodell der Leberischämie haben.
Hierfür wurde ein Schädigungsmodell gewählt, das 45-minütige warme Ischämie von circa 70.% der Mausleber erzeugt. Dazu wurden fünf Versuchsgruppen mit jeweils 15 Mäusen etabliert, eine Kontrollgruppe, eine sham operierte Gruppe, eine Gruppe, bei denen durch 45-minütiges Abklemmen des Lig. hepatoduodenale eine warme Ischämie erzeugt wurde, und zwei Treatment Gruppen, die 30 min vor der erzeugten 45-minütigen, warmen Ischämie mit jeweils 0,5x106 intravenös applizierten, syngenen beziehungsweise allogenen mesenchymalen Stammzellen vorbehandelt wurden.
Anhand der Bestimmung des weitgehend leberspezifischen Serum ALT Wertes 3, 24, 48 und 72 Stunden nach Reperfusion und histologischer beziehungsweise immunhistochemischer Färbemethoden konnte gezeigt werden, dass durch das hier gewählte Schädigungsmodell eine signifikante warme Ischämie hervorgerufen wird. Des Weiteren zeigte sich eine Beteiligung von CD11b, GR1 sowie CD4 positiven Immunzellen am Ischämie-Reperfusionsschaden der Leber trotz der vorherrschenden sterilen Umgebung. Durch den Einsatz mesenchymaler Stammzellen konnte eine signifikant verringerte Einwanderung CD 4 positiver Zellen in durch Ischämie und Reperfusion geschädigtes Lebergewebe sowie eine geringes Ausmaß an nekrotischen und apoptotischen Arealen festgestellt werden. Hierfür sind vermutlich die immunmodulatorischen und regenerativen Eigenschaften der mesenchymalen Stammzellen verantwortlich. Im Gegensatz dazu änderte sich das Einwanderungsverhalten GR1 positiver Zellen durch eine Zelltherapie mit mesenchymalen Stammzellen nicht signifikant. Die Hochregulation des Adhäsionsmarkers ICAM 1 durch den Ischämie-Reperfusionsschaden war bei durch mesenchymale Stammzellen vorbehandelten Tieren im Gegensatz zu Tieren, bei denen allein ein Ischämie-Reperfusionsschaden erzeugt wurde, nicht mehr nachzuvollziehen. Interessanterweise konnte festgestellt werden, dass die Behandlung mit allogenen mesenchymalen Stammzellen Vorteile gegenüber dem Einsatz syngener mesenchymaler Stammzellen aufwies. Dieser Effekt könnte sich durch eine Immunstimulation durch allogene mesenchymale Stammzellen erklären lassen, der bei syngenen mesenchymalen Stammzellen möglicherweise ausbleibt.
Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass der Einsatz mesenchymaler Stammzellen zur Protektion gegen den Ischämie-Reperfusionsschaden im Rahmen von Lebertransplantationen vielversprechend ist. Inwieweit die auf einem Mausmodell basierenden Erkenntnisse auf den menschlichen Organismus übertragbar sind und wie genau mesenchymale Stammzellen auf CD4 positive Zellen, auf andere Adhäsionsmarker als ICAM 1 und auf andere Bestandteile des Immunsystems Einfluss nehmen, bedarf weiterer Forschung.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The serious lack of suitable donor livers requires the use of new, effective treatment modalities. Just the up-to-now inevitable ischemia-reperfusion injury, which is often associated with rejection reaction and graft failure during organ transplantations, is a limited factor due to successful liver transplantations. In many fields of research, the application of mesenchymal stems cells with both ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The serious lack of suitable donor livers requires the use of new, effective treatment modalities. Just the up-to-now inevitable ischemia-reperfusion injury, which is often associated with rejection reaction and graft failure during organ transplantations, is a limited factor due to successful liver transplantations. In many fields of research, the application of mesenchymal stems cells with both their immune-modulating and regenerative properties has achieved very hopeful results. So the establishment of a cell therapy with mesenchymal stem cells in organ transplantation has been made the centre of attention in current research. This paper investigates the question whether mesenchymal stem cells have a protective influence on the ischemia-reperfusion injury in a mouse model of hepatic ischemia.
For this purpose, a damage model which generates a 45-minute warm ischemia of about 70% of a mouse liver was chosen. In addition, five experimental groups with each of them 15 mice, a control group, a sham operated group and one group with whom a warm ischemia was generated by a 45-minute disconnection of the lig. hepatoduodenale were established. These were supplemented by two treatment groups which had been pretreated with each of them 0,5x106 of intravenous injected, syngeneic respectively allogeneic mesenchymal stem cells 30 minutes before the generated 45-minute warm ischemia.
Based on the determination of the largely liver-specific serum ALT value 3, 24, 48 and 72 hours after the reperfusion and histologic respectively immunhistochemically staining methods, it could be shown that a significant warm ischemia is caused by the chosen damage model. Secondly, the research shows an involvement of CD11b, GR1 and CD4-positive immune cells in the ischemia-reperfusion damage of the liver despite a predominant sterile environment.
By using mesenchymal stem cells a significantly reduced infiltration of CD4-positive cells into damaged hepatic tissue - caused by ischemia and reperfusion – and a low level of both necrotic and apoptotic areas could be determined.
Persumably the immunomodulating and regenerative characteristics of the mesenchymal stem cells are responsible for this. In contrast, the infiltration behaviour GR1 of positive cells by a cell therapy with mesenchymal stem cells did not change significantly. The upregulation of the adhesion marker ICAM 1 by the ischemia-reperfusion injury could not longer be traced among animals which were pretreated by mesenchymal stem cells in opposition to animals to whom solely one ischemia-reperfusion injury was generated. Interestingly, in the course of the research it could be established that the treatment with allogeneic mesenchymal stem cells has advantages over the use of syngeneic mesenchymal stem cells. This effect might be explained by an immune stimulation from allogeneic mesenchymal stem cells since it possibly stays away with syngeneic mesenchymal stem stells.
Overall, the results show that the use of mesenchymal stem cells is highly promising against ischemia-reperfusion injury in the framework of liver transplantations. However, further research will be needed to answer the question to what extent these findings based on a mouse model are transferable to the human organism and how precisely mesenchymal stem cells have an influence on CD4-positive cells, other adhesion markers than ICAM 1 and on other components of the immune system.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Nov 2020 00:03
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