Verbesserte Wirksamkeit der FGFR Blockade durch mTOR Inhibition im HCC Modell

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	2 August 2016
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Sven A. Lang
Tag der Prüfung:	23 Juli 2015
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Stichwörter / Keywords:	FGFR inhibition, mTOR, HCC
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	32255

Zusammenfassung (Deutsch)

Einleitung und Zielsetzung Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt eine Tumorentität dar, die zu den führenden krebsbedingten Todesursachen zählt. Trotz intensiver Forschung blieben bisherige Versuche systemischer Therapien allerdings weitgehend erfolglos. Ziel unserer Untersuchung war die Analyse der „fibroblast growth factor“ Rezeptor (FGFR) Blockade mit dem „small molecule“ Inhibitor BGJ398 ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Einleitung und Zielsetzung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt eine Tumorentität dar, die zu den führenden krebsbedingten Todesursachen zählt. Trotz intensiver Forschung blieben bisherige Versuche systemischer Therapien allerdings weitgehend erfolglos. Ziel unserer Untersuchung war die Analyse der „fibroblast growth factor“ Rezeptor (FGFR) Blockade mit dem „small molecule“ Inhibitor BGJ398 auf Tumorzellen und Stromazellen sowie in Kombination mit einem mTOR-Inhibitor im HCC Modell.
Methoden
Für unsere Versuche verwendeten wir humane (Huh-7 und HepG2) und murine (Hepa129) Tumorzellen, Endothelzellen (ECs), Perizyten (VSMCs) sowie hepatische Sternzellen (HSCs). Die Effekte der FGFR Blockade mit BGJ398 bezüglich Wachstum, Migration, Signalwegen und angiogenen Markern wurde in vitro untersucht. In vivo wurden subkutane (xeno- und syngen) und orthotope (syngen) Mausmodelle zur Evaluation der FGFR bzw. FGFR/mTOR Blockade eingesetzt.
Ergebnisse
In vitro führte die FGFR Blockade zu einer signifikanten Hemmung von Tumorzellwachstums, Migration sowie pro-onkogener Signalwege (Akt, ERK, c-myc) in Tumorzellen. FGFR Blockade verminderte Rekrutierung und Aktivierung angiogener Signalwege in Endothelzellen. Auf VSMCs und HSCs ließen sich nur geringe Effekte durch eine alleinige Inhibition mit BGJ398 nachweisen, während in Kombination mit einem mTOR Hemmer diese signifikant verbesserte. In vivo zeigte die tägliche Behandlung mit BGJ398 (5mg/kg) eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums in subkutanen Modellen. Im orthotopen Modell führte die kombinierte FGFR/mTOR Blockade zu einem verminderten Tumorwachstum. Immunhistochemisch bestätigte sich dies durch eine Reduktion der Tumorzellproliferation (BrdU), der Gefäßdichte (CD31), der Perizyten (αSMA) und einer erhöhten Apoptoserate (Tunel).
Schlussfolgerung
Die FGFR Blockade mit BGJ398 hat signifikante Effekte auf HCC Tumorzellen und Endothelzellen, während Perizyten und hepatische Sternzellen vor allem durch mTOR Inhibition beeinflusst werden. Daher könnte eine kombinierte Therapie mit FGFR und mTOR Hemmung einen interessanten Ansatz in der Behandlung des HCCs darstellen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Background: Systemic therapy has proven only marginal effects in hepatocellular carcinoma (HCC) so far. The aim of this study was to evaluate the effect of targeting fibroblast growth factor receptor (FGFR) on tumour and stromal cells in HCC models. Methods: Human and murine HCC cells, endothelial cells (ECs), vascular smooth muscle cells (VSMCs), hepatic stellate cells (HSCs), human HCC ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Background:
Systemic therapy has proven only marginal effects in hepatocellular carcinoma (HCC) so far. The aim of this study was to evaluate the effect of targeting fibroblast growth factor receptor (FGFR) on tumour and stromal cells in HCC models.
Methods:
Human and murine HCC cells, endothelial cells (ECs), vascular smooth muscle cells (VSMCs), hepatic stellate cells (HSCs), human HCC samples, FGFR inhibitor BGJ398 and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor rapamycin were used.
Effects on growth, motility, signalling and angiogenic markers were determined. In vivo subcutaneous and syngeneic orthotopic tumour models were used.
Results:
In tumour cells and ECs, targeting FGFR showed significant inhibitory effects on signalling and motility. Minor effects of FGFR inhibition were observed on VSMCs and HSCs, which were significantly enhanced by combining FGFR and mTOR blockade.
In vivo daily (5mg) treatment with BGJ398 led to a significant growth inhibition in subcutaneous tumour models, but only a combination of FGFR and mTOR blockade impaired tumour growth in the orthotopic model. This was paralleled by reduced tumour cell proliferation, vascularisation, pericytes and increased apoptosis.
Conclusions:
Targeting FGFR with BGJ398 affects tumour cells and ECs, whereas only a combination with mTOR inhibition impairs recruitment of VSMCs and HSCs. Therefore, this study provides evidence for combined FGFR/mTOR inhibition in HCC.

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