Winkler, Thomas
(2016)
Methods to investigate gene-strata interaction in genome-wide association meta-analyses on the example of obesity.
Dissertation, Universität Regensburg.
Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 05 Aug 2016 04:57
Zusammenfassung (Englisch)
While genome-wide association meta-analyses (GWAMA) have largely contributed to the understanding of the genetics of complex diseases, such as obesity, little has been known about whether or not the genetic effects differ between strata, such as between men and women, or between smokers and non-smokers. Thus, this work focused on stratified GWAMA screening approaches to identify variants with ...
Zusammenfassung (Englisch)
While genome-wide association meta-analyses (GWAMA) have largely contributed to the understanding of the genetics of complex diseases, such as obesity, little has been known about whether or not the genetic effects differ between strata, such as between men and women, or between smokers and non-smokers. Thus, this work focused on stratified GWAMA screening approaches to identify variants with significant stratum-difference in genetic effects.
A structured methodological evaluation of approaches to identify differences in genetic effects between two strata with regard to type 1 error and power was performed. This evaluation differentiated between situations where one data set was available (1-stage approaches) or where two independent data sets were to be utilized (2-stage approaches). For 1-stage designs, (i) as expected, a genome-wide screen for difference is the best approach to detect variants with opposite effect directions among strata, and (ii) surprisingly, the naive approach of filtering for overall (strata-combined) association followed by a test for difference is the best approach for variants with no or less pronounced (but concordant) effect in one stratum. Remarkably, filtering for joint association violated the type 1 error of the difference test when both steps are conducted in the same data set. For 2-stage designs, (i) filtering for joint association and for nominally significant difference in the discovery stage followed by a test for difference in the replication stage is the best approach for variants with no effect in one stratum or variants with opposite effect directions among strata; and (ii) filtering for overall association in the discovery stage followed by a test for difference using the combined (discovery + replication) stage data is the best approach for variants with less pronounced (but concordant) effect in one stratum. Interestingly, unequal stratum sizes did not impact the type 1 error of the difference test, but power computations showed that it is generally more likely to identify variants with stronger effect in the larger stratum.
The methodological evaluation was extended to GWAMAs stratified by AGE (younger vs older than 50 years of age, which reflects menopause) and by SEX (men vs women) aiming at the identification of 3-way G x AGE x SEX interaction effects. A difference-of-difference test was introduced that can be employed to test for 3-way G x AGE x SEX interaction effects under a stratified GWAMA setting. As expected, a genome-wide screen for difference-of-difference is the best approach for extreme 3-way interaction effects that involve opposite effect directions across AGE and SEX. Surprisingly, filtering for marginal joint association followed by a test for difference-of-difference turned out to be the best approach for biologically more plausible 3-way interaction effects that involve an effect in one stratum (e.g., younger women) and no effect in the other three, or that involve an identical effect in three strata and no effect in one.
Application of recommended approaches to stratified GWAMA data sets for waist-hip ratio (adjusted for BMI) from the GIANT consortium underscored the power computations results, and highlighted a number of biologically interesting differences in common genetic effects between sexes (predominantly larger effects in women) or between smokers and non-smokers. Most likely, due to the low power to detect plausible 3-way interaction effects, no 3-way G x AGE x SEX interaction effects were identified. Still, larger sample sizes are required to efficiently identify stratum-difference for rare variants, or to identify plausible 3-way interaction effects.
Two powerful and easy-to-use software packages called EasyQC and EasyStrata were developed that facilitate conduct, quality control and evaluation of stratified GWAMAs. The software packages are already utilized by GIANT consortium analysts as well as by other genetic research consortia.
In summary, the methodological results, supported by the application to GIANT consortium data and the provided software implementation may guide and help the conduct of future stratified GWAMAs aiming at the identification of gene-strata interaction effects. A better understanding of stratum-specific genetic effects for diseases and disease-related traits will ultimately lead to improved knowledge of etiology of the diseases and pinpoint novel treatment options.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Genomweite Assoziations Meta-Analysen (GWAMAs) haben wesentlich zum besseren Verständnis der Genetik von komplexen Krankheiten, wie z.B. Adipositas, beigetragen. Allerdings ist wenig darüber bekannt, ob sich genetische Effekte zwischen Subgruppen, wie z.B. zwischen Männern und Frauen oder zwischen Rauchern und Nichtrauchern, unterscheiden. Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Genomweite Assoziations Meta-Analysen (GWAMAs) haben wesentlich zum besseren Verständnis der Genetik von komplexen Krankheiten, wie z.B. Adipositas, beigetragen. Allerdings ist wenig darüber bekannt, ob sich genetische Effekte zwischen Subgruppen, wie z.B. zwischen Männern und Frauen oder zwischen Rauchern und Nichtrauchern, unterscheiden. Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit stratifizierten GWAMA Ansätzen zum Identifizieren von genetischen Varianten, deren Effekte sich signifikant zwischen Subgruppen unterscheiden.
Zunächst wurde eine strukturierte, methodische Evaluierung von stratifizierten GWAMA Ansätzen zum Detektieren von Unterschieden zwischen zwei Gruppen, in Bezug auf Typ 1 Fehler und Power, durchgeführt. Hierbei wurde zwischen Situationen unterschieden, in denen entweder ein Datensatz (1-Phasen Design) oder zwei unabhängige Datensätze (Discovery + Replication, 2-Phasen Design) verwendet wurden.
Für 1-Phasen Designs zeigte sich die genomweite Suche nach Effekt-Unterschied als am besten geeignet für Varianten deren Effekte zwischen den zwei Subgruppen in unterschiedliche Richtungen zeigen. Überaschenderweise zeigte sich der naive Ansatz, zuerst für allgemeine (subgruppen-kombinierte) Effekte zu filtern und dann auf Effekt-Differenz zu testen, als am besten geeignet für Varianten die keinen oder einen kleineren (aber gleichgerichteten) Effekt in einer Subgruppe zeigen. Bemerkenswert war, dass das Filtern für Joint-Assoziation eine Erhöhung des Typ 1 Fehlers des Effekt-Differenz Tests zur Folge hatte, wenn dieser im gleichen Datensatz durchgeführt wird.
Für 2-Phasen Designs zeigte sich der Ansatz, im Discovery-Datensatz für Joint-Assoziation sowie für nominal signifikante Effekt-Differenz zu filtern und im Replication-Datensatz auf Effekt-Differenz zu testen, als am besten geeignet für Varianten deren Effekte zwischen den zwei Subgruppen in unterschiedliche Richtungen zeigen und für Varianten die keinen Effekt in einer Subgruppe zeigen. Des Weiteren zeigte sich der Ansatz, im Discovery-Datensatz für allgemeine (subgruppen-kombinierte) Assoziation zu filtern und im kombinierten (Discovery + Replication) Datensatz auf Differenz zu testen, als am besten geeignet für Varianten die einen kleineren (aber gleichgerichteten) Effekt in einer Subgruppe zeigen.
Interessanterweise hatten ungleiche Subgruppengrößen keinen Einfluss auf den Typ 1 Fehler des Effekt-Differenz Tests. Powerberechnungen zeigten jedoch, dass es im Allgemeinen wahrscheinlicher ist Varianten zu finden, deren stärkerer Effekt in der größeren Subgruppe vorkommt.
Die methodische Evaluierung wurde auf alters- und geschlechts-stratifizierte GWAMAs erweitert, welche auf die Identifizierung von 3-fach G x AGE x SEX Interaktionen abzielen (mit SEX = Geschlecht, AGE = Alter dichotomisiert bei 50 Jahren, entspricht Menopause bei Frauen). Ein Differenz-Differenz Test wurde eingeführt, welcher zum Testen auf 3-fach G x AGE x SEX Interaktionen innerhalb einer stratifizierten Auswertung verwendet werden kann. Wie zu erwarten war, zeigte sich die genomweite Suche nach Differenz-Differenz als am besten geeignet für Varianten mit extremen 3-fach Interaktionen, die mit unterschiedlichen Richtungen hinsichtlich AGE und SEX einhergehen. Überraschenderweise zeigte sich der Ansatz zuerst für marginale Joint-Effekte zu filtern und dann auf Differenz-Differenz zu testen als am besten geeignet für biologisch plausible 3-fach Interaktionen, welche entweder einen Effekt in einer Subgruppe (z.B. in jungen Frauen) und keinen Effekt in allen anderen zeigen, oder einen identischen Effekt in drei Subgruppen und keinen Effekt in einer Subgruppe zeigen.
Die Anwendung der besten Ansätze auf reale stratifizierte GWAMA Datensätze für Taille-Hüft-Verhältnis (adjustiert für BMI) aus dem GIANT Konsortium unterstrich die Ergebnisse der Powerberechnungen und identifizierte eine Reihe von häufig-vorkommenden, biologisch interessanten, genetischen Effekt-Differenzen zwischen Geschlechtern (mit überwiegend stärkeren Effekten bei Frauen), als auch zwischen Rauchern und Nichtrauchern. Wahrscheinlich wurden wegen zu geringer Power keine biologisch plausiblen 3-fach Interaktionen gefunden. Um Effekt-Differenzen für seltene Varianten oder plausible 3-fach Interaktionen detektieren zu können, werden noch größere Stichprobenumfänge gebraucht.
Zwei leistungsfähige und einfach zu verwendende Software-Pakete namens EasyQC und EasyStrata wurden entwickelt, welche die Durchführung, Qualitätskontrolle und Auswertung von stratifizierten GWAMAs ermöglichen. Die Softwarepakete werden bereits von Analysten des GIANT-Konsortiums als auch von anderen genetischen Forschungskonsortien verwendet.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die methodischen Ergebnisse, bestätigt durch die Anwendung auf Daten des GIANT Konsortiums, und die zur Verfügung gestellte Softwareimplementierung, die Durchführung zukünftiger stratifizierter GWAMA Auswertungen zum Detektieren von Gen-Subgruppen Interaktionen, unterstützen und anleiten können. Ein besseres Verständnis der subgruppen-spezifischen genetischen Effekten von Krankheiten und krankheits-relevanten Merkmalen wird letztendlich zu einem besseren Verständnis der Ursachen und Entstehung von Krankheiten beitragen.
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