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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-323475
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.32347
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 17 August 2016 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Bernhard Weber und Prof. Dr. Iris Heid und Prof. Dr. Heike Bickeböller |
| Tag der Prüfung: | 31 Juli 2015 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Humangenetik |
| Stichwörter / Keywords: | AMD, Altersabhängige Makuladegeneration, age-related macula degeneration, genetics, Genetik, association, Assoziation, microRNA, circulating microRNA, risk prediction, Risikovorhersage, DAPL1, geographic atrophy, Geographische Atrophie, lesion growth, Wachstum der Läsionen |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 32347 |
Zusammenfassung (Englisch)
Age-related macular degeneration (AMD) is a degenerative disease of the central retina and a leading cause of severe vision impairment in industrialized countries. AMD is a complex disease caused by genetic predisposition and environmental factors. Early stages of the disease usually do not lead to visual impairment. In contrast, the late stage forms of AMD can result in profound vision loss, ...
Zusammenfassung (Englisch)
Age-related macular degeneration (AMD) is a degenerative disease of the central retina and a leading cause of severe vision impairment in industrialized countries. AMD is a complex disease caused by genetic predisposition and environmental factors. Early stages of the disease usually do not lead to visual impairment. In contrast, the late stage forms of AMD can result in profound vision loss, eventually leading to blindness. Two distinct forms of late stage AMD have been described: geographic atrophy (GA) and neovascular AMD (NV).
In this thesis, four main projects were pursued:
(i) In the first project, a genetic risk model for AMD should be computed and evaluated. This model was based on a genetic risk score (GRS) calculated from twelve known, common genetic risk factors in a large cohort of late stage AMD cases and AMD-free controls. The computed model presented to have a decent classification accuracy with an area under the receiver operating characteristics curve (AUC) value of 0.82, which is sufficient to classify individuals as having a high or low risk for AMD. Furthermore, we computed absolute risk estimates for several risk groups to develop AMD in the next five years. In addition, we showed that individuals that were affected with AMD before the age of 75 had a statistically significantly higher genetic risk score than those individuals that got AMD after the age of 75.
(ii) In order to improve the classification scheme, circulating microRNAs were investigated as potential biomarkers for AMD. We showed that three circulating microRNAs (hsa-mir-301a-3p, hsa-mir-424-5p and hsa-mir-361-5p) as well as a combined profile are significantly associated with neovascular AMD. With pathway enrichment analyses performed on predicted target genes of these microRNAs, inflammatory as well as angiogenc pathways were implicated in AMD. In addition, hsa-mir-361-5p was shown to influence the rate of neovascularization in an in vitro angiogenesis assay.
(iii) The third project investigated a potential involvement of the genetic risk score and single genetic variants as well as clinical factors on the growth rate of geographic atrophy lesions. By analyzing the largest dataset available on geographic atrophy lesion growth, we showed that two genetic risk variants (C3_rs2230199 and ARMS2_rs10490924) are significanlty correlated with the growth rate of GA lesions. Furthermore, the presence of GA in the fellow eye (bilateral GA) was shown to be significantly correlated with increased GA growth. We computed multivariate linear regression models and showed that these factors are independently correlated with GA growth and jointly explain around 7% of the disease variability.
(iv) In a candidate gene approach, novel genetic risk variants associated with AMD risk were investigated. We found a statistically significant association of two variants in the DAPL1 gene with late stage AMD. Interestingly, the observed associations were confined to females, thus identifying the first gender specific locus associated with AMD. By further functional characterization of these risk variants and DAPL1 transcript levels, we showed that the presence of risk alleles correlated with reduced levels of retinal and RPE specific isoforms of DAPL1.
In conclusion, this thesis provided further insights into AMD pathology by: (i) implicating novel genetic factors associated with AMD risk; (ii) computing a genetic risk model, effectively summarizing the genetic risk for AMD of an individual; (iii) implicating factors correlated with geographic atrophy lesion growth and thus disease severity and (iv) identification of a biomarker for neovascular AMD based on circulating microRNAs.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine degenerative Erkrankung der zentralen Retina und eine der Hauptursachen von Erblindungen in höherem Alter. AMD ist eine komplexe Krankheit ausgelöst durch genetische und umweltbedingte Faktoren. Die Frühform der AMD führt in der Regel nicht zu Einschränkungen der Sehfähigkeit. Im Gegensatz dazu kann die Spätform der AMD zu einem starken ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine degenerative Erkrankung der zentralen Retina und eine der Hauptursachen von Erblindungen in höherem Alter. AMD ist eine komplexe Krankheit ausgelöst durch genetische und umweltbedingte Faktoren. Die Frühform der AMD führt in der Regel nicht zu Einschränkungen der Sehfähigkeit. Im Gegensatz dazu kann die Spätform der AMD zu einem starken Verlust der Sehschärfe und schließlich zur Erblindung führen. In der Literatur werden zwei verschiedene Erscheinungsformen der Spätform unterschieden: Geographische Atrophie (GA) und neovaskuläre AMD (NV).
In der vorliegenden Arbeit wurden vier Hauptprojekte zusammengefaßt:
(i) Im ersten Projekt sollte ein genetisches Risikomodell für AMD berechnet und bewertet werden. Das Risikomodell basiert auf einem genetischen Risiko Score (GRS), welcher in einer großen Fall-Kontroll Studie aus den Genotypen häufig vorkommender, AMD assoziierter Risikovarianten berechnet wurde. Für das Risikomodell wurde ein AUC Wert (area under the receiver operating characteristics curve Wert) von 0.82 berechnet, welcher als ausreichend angesehen wird um Personen in Hochrisiko- bzw. Niedrigrisikogruppen einzuteilen. Zudem haben wir die absoluten Risiken verschiedener Risikogruppen berechnet und konnten so das Krankheitsrisiko von Personen in diesen Gruppen innerhalb der nächsten 5 Jahre vorhersagen. Desweiteren zeigten unsere Analysen, dass AMD Patienten vor dem 75. Lebensjahr einen statistisch signifikanten höheren genetischen Risiko Score haben als Patienten, die nach dem 75. Lebensjahr erkrankten.
(ii) Um die Klassifikationseffizienz des Risikomodells eventuell zu verbessern, wurden zirkulierende microRNAs als mögliche Biomarker für AMD untersucht. Wir konnten zeigen, dass sowohl drei zirkulierende microRNAs individuell (hsa-mir-301a-3p, hsa-mir-424-5p and hsa-mir-361-5p), sowie auch ein, auf den drei microRNAs gemeinsam basierendes Profil, signifikant mit neovaskulärer AMD assoziiert sind. Mit verschiedenen Vorhersageprogrammen wurden für diese microRNAs mögliche Zielgene berechnet. Die so identifizierten Zielgene lassen sich hauptsächlich inflammatorischen und angiogenetischen Signalwegen zuordnen. Zudem konnten wir für die microRNA hsa-mir-361-5p in einer in vitro Angiogeneseuntersuchung zeigen, dass diese microRNA das Wachstum von neuen Blutgefäßen beeinflusst.
(iii) Im dritten Projekt untersuchten wir den Einfluss von einzelnen genetischen Varianten, den daraus berechneten genetischen Risiko Score (GRS), sowie klinischen Variablen auf die Wachstumsrate der geographischen Atrophie. Wir konnten diese Untersuchungen in dem bisher größten Patientenkollektiv dieser Art durchführen und zeigen, dass zwei genetische Risikovarianten (C3_rs2230199 and ARMS2_rs10490924) signifikant mit der Progression der geographischen Atrophie korreliert sind. Zudem fanden wir, dass Patienten mit bilateral auftretender geographischer Atrophie eine signifikant größere Wachstumsrate aufwiesen als Patienten, die nur in einem Auge an GA erkrankt waren. Um mögliche Korrelationen zwischen den identifzierten Variablen auszuschließen, wurden multivariate lineare Regressionsmodelle erstellt. Damit konnten wir zeigen, dass die Variablen sowohl unabhängig voneinander mit der Progression von GA korreliert waren, als auch dass sie etwa 7% der Wachstumsratenvariabilität erklären.
(iv) Um neue AMD Risikovarianten zu identifizieren, die aufgrund von Überlegungen zur statistischen Power eher nicht über GWAS Ansätze zu entdecken sind, wurde eine Kandidatengen-Assoziationsstudie durchgeführt. In dieser Studie fanden wir eine statisch signifikante Assoziation von zwei häufigen Varianten im DAPL1 Gen mit der Spätform der AMD. Interessanterweise zeigte sich diese Assoziation nur in weiblichen Fällen und Kontrollen und nicht in männlichen Individuen. Der DAPL1 Lokus ist daher der erste Genlokus für AMD, für den eine geschlechterspezifische Assoziation beschrieben wurde. Durch weitere in vitro Untersuchungen der Risikovarianten und deren Effekten auf die Expression von DAPL1 konnten wir zeigen, dass die Risikoallele der Varianten mit einer reduzierten Expression von Retina- und RPE spezifischen Transkripten korrelieren.
Zusammenfassend konnte ich im Rahmen meiner Dissertationsarbeit den Einfluss neuer Faktoren auf die Pathologie der AMD nachweisen aufgrund folgender Beobachtungen: (i) Die Identifzierung neuer genetischer Varianten, die mit dem Risiko an AMD zu erkranken assoziiert sind; (ii) Die Berechnung eines genetischen Risikomodells für AMD, das es erlaubt das genetische Risiko einer Person an AMD zu berechnen; (iii) Die Identifizierung genetischer und klinischer Variablen, die mit dem Wachstum der geographischen Atrophie und damit der Schwere der Krankheit korrelieren; (iv) Und zuletzt durch die Identifzierung und Charakterisierung eines Biomarkers basierend auf zirkulierenden microRNAs für die neovaskuläre AMD.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 23:40
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