The prevalence of hearing impairment is estimated
as approximately 1 on 1,000 newborn children. To
assess a higher mutation detection rate in individuals with
hearing loss a three-step mutation screening program
consisting of GJB2 in first line, then GJB1, GJB3 and GJB6
(second step) and if tested negative or heterozygote, testing
of GJA1, GJB4, SLC26A4 and PJVK (third) was performed.
Audiograms were derived from all patients to
characterize audiological features of GJB2 mutations
especially. In 59 patients (31.3 %) of the 188 probands, the
hearing impairment was due to GJB2 mutations, 45
(23.9 %) of these being homozygous for 35delG mutation
and 14 (7.4 %) compound heterozygous for GJB2 mutations
in the coding region of exon 2 whereas no significant
sequence variation was found in exon 1. In 22 (11.7 %)
additional patients a single recessive mutation in GJB2,
GJB3, GJB6 and SLC26A4 without a second mutation on
the other allele was identified, making genetic counseling
difficult. Our study showed significant difference in hearing
loss degree in the patients with GJB2-mutations. Fortyfive
(45.5 %) GJB2-cases were identified in 99 individuals
diagnosed with severe to profound hearing loss, 14
(17.7 %) GJB2-cases were identified in 79 individuals with
moderate deafness whereas no clear GJB2 mutation was
found in 10 patients with mild hearing loss (p.001).
Revealing a high variability of hearing levels in identical
genotypes (even intrafamilial), a significant genotype-phenotype
correlation could not be established. Based on
the identified mutations spectrum and frequencies, speaking
mostly of GJB2, a step by step screening for mutations
can be devised and in addition may lead to a better stratification
of patients for specific therapeutical approaches.

Die Prävalenz einer Hörschädigung/Schwerhörigkeit wird mit etwa 1 auf 1000 Neugeborene angegeben. Um eine höhere Rate an detektierten Mutationen bei betroffenen Patienten mit erblicher Schwerhörigkeit zu erreichen, wurde ein dreistufiges Mutations-Screening-Programm etabliert mit der Untersuchung des GJB2-Gens im ersten Schritt, nachfolgender Untersuchung von GJB1, GJB3 und GJB6 (2. Schritt) und bei negativem oder heterozygotem Ergebnis einer Testung von GJA1, GJB4, SLC26A4 und PJVK (3. Schritt).
Zur näheren Klassifizierung der Schwerhörigkeit wurden audiometrische Untersuchungen der Patienten, speziell auch zur Charakterisierung der audiologischen Merkmale von Betroffenen mit Mutationen im GJB2-Gen, durchgeführt.
In 59 (31,3 %) der 188 Patienten konnte die Schwerhörigkeit kausalen Mutationen im GJB2-Gen zugeschrieben werden, wovon 45 (23,9 %) eine Homozygotie für die 35delG-Mutation und 14 (7,4 %) eine Compound-Heterozygotie für Mutationen in der codierenden Region des Exon 2 im GJB2-Gen aufzeigten.
Demgegenüber konnten keine relevanten Mutationen im Exon 1 des GJB2-Gens nachgewiesen werden. Bei 22 (11,7 %) der Patienten zeigte sich eine singuläre rezessive Mutation in GJB2, GJB3, GJB6 oder SLC26A4 ohne Nachweis einer weiteren Mutation auf dem zweiten Allel.
Unsere Studie zeigte einen signifikanten Unterschied im Ausmaß der Schwerhörigkeit bei Patienten mit Mutationen im GJB2-Gen. 45 (45,5 %) GJB2-Kasuistiken konnten in 99 Patienten mit schwerer bis an Taubheit grenzender Schwerhörigkeit gegenüber 14 (17,7 %) Fällen in 79 Patienten mit mäßiggradiger Schwerhörigkeit detektiert werden, während in 10 Betroffenen mit milder Schwerhörigkeit keine Mutation nachgewiesen werden konnte (p < 0,0001).
In Anbetracht der hohen phänotypischen Variabilität der Ausprägung der Schwerhörigkeit in Patienten mit identischem Genotyp (sogar intrafamiliär) lässt sich keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation erstellen. Basierend auf dem detektierten Mutationsspektrum und entsprechenden Mutationsfrequenzen, insbesondere im GJB2-Gen, sollte ein stufenweises Screening-Programm angeboten werden, welches in Zukunft eine bessere Stratifizierung von Patienten mit Schwerhörigkeits-/Taubheitssyndromen im Sinne eines besseren therapeutischen Outcome ermöglicht.