| License: Publishing license for publications excluding print on demand PDF - Published Version (63MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-340506
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.34050
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Number of Pages: | 272 |
| Date: | 21 July 2016 |
| Referee: | Prof. Dr. Wolfram Gronwald |
| Date of exam: | 30 June 2016 |
| Institutions: | Medicine > Institut für Funktionelle Genomik > Lehrstuhl für Funktionelle Genomik (Prof. Oefner) |
| Keywords: | NMR; Metabolomics; Kidney |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 34050 |
Abstract (English)
The global burden of human renal diseases continually increased in the last decades. To lower associated mortality and morbidity rates, early diagnosis as well as improved understanding of underlying biological mechanisms are essential. Here, metabolic investigations of biofluids by means of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy in the context of nephrology are presented to facilitate ...
Abstract (English)
The global burden of human renal diseases continually increased in the last decades. To lower associated mortality and morbidity rates, early diagnosis as well as improved understanding of underlying biological mechanisms are essential. Here, metabolic investigations of biofluids by means of nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy in the context of nephrology are presented to facilitate earlier detection and to enable new insights into renal disease manifestation. The detection of novel low-molecular-weight factors for improved early diagnosis and patient
treatment in the context of acute kidney injury (AKI) was successfully conducted in a prospective study of 85 adult patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB) use. One-dimensional (1D) 1H NMR spectral data sets of filtered ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) plasma specimens collected 24 h after surgery were subjected to Random Forests based classification with t-test based feature filtering to prognosticate AKI. An average overall prognostication accuracy of 80 ± 0.9% with a corresponding area under the receiver-operating
characteristic curve of 0.87 ± 0.01 could be obtained with, on average, 24 ± 2.8 spectral features.
The set of discriminative ions and molecules included Mg2+, lactate and the glucuronide conjugate of propofol, an anesthetic agent which had been administered to all patients during surgery. In AKI patients, increased levels of propofol-glucuronide seem to be a surrogate marker for reduced glomerular filtration, whereas an elevation of Mg2+ levels might be explained by its use for the treatment of cardiac arrythmias, and ischemic injury as well as systemic hypoperfusion present in this group might be linked to elevated lactate levels. Furthermore, this thesis presents a novel endogenous biomarker panel consisting of absolutely quantified EDTA plasma concentrations of Mg2+, creatinine, and lactate, which would offer a reliable and swift diagnostic tool for the early detection of AKI after cardiac surgery with CPB use only requiring easily implementable point-of-care technologies. This biomarker panel was further employed
to derive a novel Acute Kidney Injury Network (AKIN) index score, which illustrated that the metabolic profile of patients diagnosed with mildest renal injury was very similar to that of
patients not developing AKI.
This study was further utilized to elucidate the importance of appropriate data normalization prior to statistical analysis, which proofed to be crucial for correct data interpretation.
The second part of this thesis presents first statistical data analysis results of 1D 1H NMR spectra of EDTA plasma or urine specimens, respectively, from two large-scale clinical trials on chronic kidney disease (CKD). The German Chronic Kidney Disease (GCKD) study includes the currently world-wide largest cohort of patients suffering from CKD, which will be prospectively followed in the next ten years, and the Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp® Therapy (TREAT) study comprises a large, homogeneous cohort of patients suffering from CKD, type-2 diabetes mellitus, and concomitant anemia. Distinct differences in metabolic fingerprints between various leading renal diseases, such as diabetic nephropathy and glomerulonephritis, in the GCKD study, or associated with adverse patient outcome in the TREAT study could be detected by t-tests in concordance with standard clinical pathologies of CKD. Additionally, the prediction of future kidney performance, which is crucial for improved
patient care, with regression models based on either NMR derived EDTA plasma metabolic fingerprints or clinical parameters both assessed two years before was conducted within the GCKD study. Here, multiple regression models based on NMR fingerprints did not outperform simple regression models based on respective baseline clinical parameters. This probably reflects the fact that the renal function of most investigated CKD patients was fairly stable
within these two years.
Translation of the abstract (German)
Innerhalb der letzten Jahrzehnte nahm die globale Belastung aufgrund von Nierenerkrankungen im Menschen kontinuierlich zu. Um damit verbundene Sterblichkeits- und Morbiditätsraten zu verringern, sind frühe Diagnose sowie verbesserte Einsichten in zugrundeliegende biologische Mechanismen entscheidend. Diese Doktorarbeit präsentiert metabolische Untersuchungen von Körperflüssigkeiten mittels der ...
Translation of the abstract (German)
Innerhalb der letzten Jahrzehnte nahm die globale Belastung aufgrund von Nierenerkrankungen im Menschen kontinuierlich zu. Um damit verbundene Sterblichkeits- und Morbiditätsraten zu verringern, sind frühe Diagnose sowie verbesserte Einsichten in zugrundeliegende biologische Mechanismen entscheidend. Diese Doktorarbeit präsentiert metabolische Untersuchungen von Körperflüssigkeiten mittels der Kernspinresonanzspektroskopie innerhalb der Nephrologie, um frühere Detektion sowie neue Erkenntnisse bezüglich klinischer Manifestation der Nierenerkrankung zu ermöglichen.
Der Nachweis neuer Komponenten mit niedrigem Molekulargewicht zur verbesserten Früherkennung und Patientenbehandlung im Kontext akuten Nierenversagens (AKI) wurde erfolgreich in einer prospektiven Studie mit 85 erwachsenen Patienten, die sich einer Herzoperation mit Verwendung der Herz-Lungen-Maschine unterzogen hatten, durchgeführt. Eindimensionale (1D) 1H Kernspinresonanzspektren gefilterter Ethylendiamintetraacetat (EDTA) Plasmaproben, die 24 Stunden nach der Operation abgenommen worden waren, wurden mittels Random Forests inklusive t-Test basierender Featureauswahl klassifiziert, um AKI zu prognostizieren. Bezogen auf die Gesamtkohorte, konnten mit Hilfe von, im Durchschnitt, 24 +/- 2.8 spektraler Features, im Mittel 80 +/- 0.9 % der Patienten richtig klassifiziert werden, was einer Fläche unter der Beobachterkennlinie von 0.87 +/- 0.01 entspricht. Mg2+, Laktat und das Glucuronid-Konjugat des Propofols, das allen Patienten während der Operation als Anästhetikum verabreicht worden war, befanden sich unter den diskriminierenden Ionen und Molekülen. In AKI Patienten scheint ein erhöhter Propofol-Glukuronid-Spiegel ein surrogater Marker für reduzierte glomeruläre Filtration zu sein, wobei ein erhöhter Mg2+ Spiegel durch die Administration von Magnesium zur Behandlung von Herzrythmusstörungen erklärt werden könnte, und Ischämie sowie systemische Hypoperfusion in dieser Patientengruppe mit erhöhten Laktatspiegeln in Verbindung gebracht werden könnten. Außerdem präsentiert diese Doktorarbeit ein neues Set an endogenen Biomarkern bestehend aus absoluten EDTA Plasmakonzentrationen von Mg2+, Kreatinin und Laktat, welches ein zuverlässiges und schnelles Diagnosewerkzeug zur AKI Früherkennung nach Herzoperationen mit Herz-Lungen-Maschine darstellen könnte. Des weiteren wurde dieses Biomarker-Set zur Ableitung eines neuen Acute Kidney Injury Network (AKIN) Scores benutzt, der die Tatsache illustrierte, dass Patienten mit geringster Nierenschädigung ein metabolisches Profil aufweisen, das sich nur gering vom metabolischen Profil von Patienten ohne AKI unterscheidet.
Zusätzliche wurde diese Studie dazu genutzt um die Bedeutung angemessener Datennormalisierung im Vorfeld von statistischen Analysen zu illustrieren, was sich als ausschlaggebend zur korrekten Dateninterpretation erwies.
Der zweite Teil dieser Doktorarbeit präsentiert erste statistische Datenauswertungen von 1D 1H Kernspinresonanzspektren von EDTA Plasma- beziehungsweise Urinproben zweier großangelegter klinischer Studien über chronisches Nierenversagen (CKD). Die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Studie umfasst die derzeit weltweit größte Kohorte an Patienten mit CKD, die prospektiv über die nächsten zehn Jahre verfolgt wird, und die Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Studie schließt eine große, homogene Kohorte an Patienten mit CKD, Typ-2 Diabetes Mellitus, und begleitender Anämie ein. Ausgeprägte Unterschiede in metabolischen "Fingerprints" konnten mittels t-Tests zwischen verschiedenen führenden Nierenerkrankungen, z.B. diabetische Nephropathie und Glomerulonephritis, in der GCKD Studie, oder in Verbindung mit widrigem Krankheitsausgang in der TREAT Studie nachgewiesen werden. Diese unterschiedlichen metabolischen "Fingerprints" stimmen mit klinischen Standard-Pathogenesen chronischen Nierenversagens überein. Außerdem wurde im Rahmen der GCKD Studie die Vorhersage zukünftigen Nierenversagens, was ausschlaggebend für eine verbesserte Patientenversorgung ist, mit Regressionsmodellen entweder basierend auf metabolischen "Fingerprints" der Kernspinresonanzspektren der EDTA Plasmaproben oder basierend auf klinischen Parametern durchgeführt, wobei sowohl EDTA Plasmaproben als auch klinische Parameter zwei Jahre zuvor erhoben worden waren. Hierbei erzielten multiple Regressionsmodelle basierend auf Kernspinresonanz-"Fingerprints" keine besseren Ergebnisse im Vergleich zu einfachen Regressionmodellen basierend auf entsprechenden klinischen Baseline-Parametern. Möglicherweise reflektiert dies die Tatsache, dass die Nierenfunktion der meisten untersuchten CKD Patienten innerhalb dieser zwei Jahre eher stabil war.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 22:28
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