Abstract (German)
Die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen hat eine große Bedeutung in der Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen. Allerdings wird der Erfolg dieser Therapieoption durch die Entwicklung einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) beschränkt. Prophylaktisch werden daher immunsuppressive Medikamente wie Antithymozytenglobulin (ATG) eingesetzt. Der am besten dokumentierte Effekt ...
Abstract (German)
Die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen hat eine große Bedeutung in der Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen. Allerdings wird der Erfolg dieser Therapieoption durch die Entwicklung einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) beschränkt. Prophylaktisch werden daher immunsuppressive Medikamente wie Antithymozytenglobulin (ATG) eingesetzt. Der am besten dokumentierte Effekt von ATG ist die Depletion von T-Zellen via Komplement-abhängiger Lyse oder alternativ via Apoptose und Phagozytose. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Effekte ATG auf humane Monozyten und dendritische Zellen (DCs) hat.
Zunächst konnte nachgewiesen werden, dass ATG im Gegensatz zu einer polyklonalen IgG-Kontrolle zu einer signifikant gesteigerten Expression des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) in DCs führt. Die Expression von IDO in DCs hat immunregulatorische Effekte, wie z.B. die Induktion regulatorischer T-Zellen. Weiterhin konnte auf mRNA-Ebene eine verstärkte Expression der Kynureninase, einem weiteren Enzym des Tryptophan-Stoffwechsels, beobachtet werden. In Monozyten hatte ATG dagegen keine signifikanten Effekte auf die untersuchten Enzyme.
Weiterhin konnte dargelegt werden, dass ATG die mRNA-Expression des Enzyms 25-Hydroxyvitamin D3 1α-Hydroxylase induziert. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 25-Hydroxy-Vitamin D3 zu physiologisch aktivem 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 [1,25(OH)2D3]. In einem nächsten Schritt konnte nachgewiesen werden, dass ATG zu einer signifikanten Zunahme von 1,25(OH)2D3 im Überstand der DCs führt. Von 1,25(OH)2D3 ist bekannt, dass es die Reifung und Differenzierung von DCs und somit ihre Fähigkeit T-Zellen zu stimulieren, inhibiert.
Zudem konnte gezeigt werden, dass ATG in humanen DCs zu einer signifikant gesteigerten Sekretion von IL-10, ohne gleichzeitige Produktion von IL-12 führt. Diese Kombination ist ein typisches Charakteristikum für tolerogene DCs. In Monozyten hatte ATG keinen Effekt auf die Zytokin-Sekretion. Eine Inkubation der DCs mit allogenen T-Zellen zeigte, dass mit ATG stimulierte DCs nicht in der Lage sind allogene T-Zellen zur Proliferation anzuregen. Weiterhin lieferte diese Methode deutliche Hinweise darauf, dass die mit ATG stimulierten DCs in der Lage sind, die Proliferation von T-Zellen, welche durch reife DCs induziert wurde, zu inhibieren.
In summa legen die Daten der vorliegenden Arbeit nahe, dass ATG im Gegensatz zu einer polyklonalen IgG-Kontrolle dazu in der Lage ist, einen tolerogenen DC-Phänotyp zu induzieren. Dieser Mechanismus könnte für die unter ATG beschriebene Induktion regulatorischer T-Zellen verantwortlich sein. Neben dem bekannten Effekt der T-Zell-Depletion könnte ATG seine immunsuppressive Wirkung auch durch die oben beschriebenen Mechanismen vermitteln. Ob diese Effekte in vivo allerdings tatsächlich von Bedeutung sind, muss erst durch weitere Untersuchungen bestätigt werden
Translation of the abstract (English)
Antithymocyte globulin (ATG) is used in the prevention of graft-versus-host disease during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. It is generally accepted that ATG mediates its immunosuppressive effect primarily via depletion of T cells. Here, I investigated the impact of ATG on human monocytes and monocyte-derived dendritic cells (DC).
ATG induced a significant induction of ...
Translation of the abstract (English)
Antithymocyte globulin (ATG) is used in the prevention of graft-versus-host disease during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. It is generally accepted that ATG mediates its immunosuppressive effect primarily via depletion of T cells. Here, I investigated the impact of ATG on human monocytes and monocyte-derived dendritic cells (DC).
ATG induced a significant induction of indoleamine 2,3-dioxygenase and kynureninase in DC, but not in monocytes. Further analysis revealed increased levels of the 25-hydroxyvitamin D3 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1) mRNA expression in ATG-treated DC. Accordingly, 1,25-dihydroxyvitamin D3, the immunosuppressive metabolite produced by CYP27B1, was detected in DC supernatants. Furthermore, ATG-DC exhibited significantly increased IL-10 secretion but did not produce IL-12, indicating the induction of a tolerogenic DC phenotype. In monocytes ATG was not able to influence the secretion of IL-10 or IL-12. Interestingly, ATG-DC did not induce the proliferation of allogeneic T cells in a mixed lymphocyte reaction. In addition, there was some evidence that ATG-DC actively suppress the T cell proliferation induced by mature DC. These data suggest that besides its well-known effect on T cells, ATG modulates the phenotype of DC in a tolerogenic way which might be an essential part of its immunosuppressive action in vivo.
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