Wan, Jianfei
(2017)
Synthesis and pharmacological characterization of homo- and hetero-dimeric compounds, targeting the hH₁R and/or hH₄R.
PhD, Universität Regensburg.
Date of publication of this fulltext: 30 Mar 2017 07:59
Abstract (English)
G-protein coupled receptors are the most important class of biological targets for drug development. Among them, the histamine receptors may be considered as representative examples for aminergic GPCRs. The latest member of the histamine receptor family, the H4R, was reported to be involved in immunological processes and inflammatory diseases. However, the (patho)physiological role of the H4R is ...
Abstract (English)
G-protein coupled receptors are the most important class of biological targets for drug development. Among them, the histamine receptors may be considered as representative examples for aminergic GPCRs. The latest member of the histamine receptor family, the H4R, was reported to be involved in immunological processes and inflammatory diseases. However, the (patho)physiological role of the H4R is far from being fully understood. Thus, potent and selective pharmacological tools in various forms targeting H4R are required. Based on complementary and overlapping functions of hH1R and hH4R, it is presumed that combined H1R/H4R antagonism might be superior to monotherapy in the treatment of allergic diseases.
In the first part of this thesis, twenty-two novel homo-dimeric ligands based on the prominent H1R antagonists diphenhydramine (3.1), pyrilamine (3.2) and dual H1R/H4R antagonist quinazoline derivative (3.3), were synthesized to probe putative accessory binding sites on hH1R and hH4R. Furthermore, their binding affinities were determined at the hH1R and/or hH4R. Between the two types of spacers which were employed in this study, connecting chains comprising amide groups exhibited similar affinity compared to their monomeric counterparts. By contrast, alkyl chains without amides showed decreased affinity at the hH1R, suggesting that the lipophilicity of the compounds plays an important role in binding affinity, e.g., high lipophilicity may result a poor solubility and high non-specific binding of the compound in assays. Since the variation of the spacer length had no significant influence on binding affinities, it may be suggested that one pharmacophore of the homo-dimeric ligand was not binding to the hH1R, thus it did not contribute to receptor-ligand binding. At the hH4R, all bivalent quinazoline-type ligands showed no obvious activity. This may be interpreted that the quinazoline-type homo-dimeric ligands are not tolerated at the hH4R. In a word, the data of the present study were not sufficient to prove the existence of accessory binding sites on hH1R and hH4R.
The second part of this thesis was focused on developing dual hH1R/hH4R antagonists. Thirty benzimidazole- and quinazoline-type compounds were synthesized and pharmacologically characterized at the four human histamine receptor subtypes. The incorporation of an imidazole moiety, separated from the benzimidazole moiety by an appropriate linker, largely improved the binding affinities at the hH4R and resulted in a balanced dual hH1R/hH4R antagonist (compound 4.35b) with Ki values in the two-digit nM range. However, ligands comprising imidazolylalkyl moieties did not discriminate between hH3R and hH4R.
In summary, although the dimeric approach may be an interesting and useful strategy in developing bitopic and dual target ligands targeting H1R and/or H4R, there are numerous problems associated with this approach. Due to the low homology between ligand binding sites of H1R and H4R, it appears extremely difficult to identify a common H1R/H4R pharmacophore at a high level of affinity. Moreover, as the H4R has a relatively high homology with the H3R, a poor discrimination between both receptor subtypes may result in more complex binding and functional properties of hybrid compounds targeting the H4R.
Translation of the abstract (German)
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die wichtigste Klasse biologischer Ziele für die Arzneimittelentwicklung. Unter ihnen können die Histaminrezeptoren als repräsentative Beispiele für aminergische GPCRs angesehen werden. Das jüngste Mitglied der Histamin-Rezeptor-Familie, das H4R, wurde berichtet, dass es an immunologischen Prozessen und entzündlichen Erkrankungen beteiligt ist. Allerdings ist ...
Translation of the abstract (German)
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind die wichtigste Klasse biologischer Ziele für die Arzneimittelentwicklung. Unter ihnen können die Histaminrezeptoren als repräsentative Beispiele für aminergische GPCRs angesehen werden. Das jüngste Mitglied der Histamin-Rezeptor-Familie, das H4R, wurde berichtet, dass es an immunologischen Prozessen und entzündlichen Erkrankungen beteiligt ist. Allerdings ist die (patho) physiologische Rolle des H4R weit davon entfernt, vollständig verstanden zu werden. So sind starke und selektive pharmakologische Werkzeuge in verschiedenen Formen, die auf H4R abzielen, erforderlich. Basierend auf komplementären und überlappenden Funktionen von hH1R und hH4R wird angenommen, dass der kombinierte H1R / H4R-Antagonismus der Monotherapie bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen überlegen sein könnte.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurden zweiundzwanzig neue homo-dimere Liganden, die auf den prominenten H1R-Antagonisten Diphenhydramin (3.1), Pyrilamin (3.2) und Dual H1R / H4R-Antagonisten Chinazolinderivat (3.3) basierten, synthetisiert, um eine mutmaßliche Zusatzbindung zu untersuchen Standorte auf hH1R und hH4R. Weiterhin wurden ihre Bindungsaffinitäten am hH1R und / oder hH4R bestimmt. Zwischen den beiden Arten von Spacern, die in dieser Studie verwendet wurden, zeigten Verbindungsketten, die Amidgruppen enthielten, eine ähnliche Affinität im Vergleich zu ihren monomeren Pendants. Im Gegensatz dazu zeigten Alkylketten ohne Amide eine verminderte Affinität am hH1R, was nahelegt, dass die Lipophilie der Verbindungen eine wichtige Rolle bei der Bindungsaffinität spielt, z.B. eine hohe Lipophilie kann zu einer schlechten Löslichkeit und einer hohen unspezifischen Bindung der Verbindung in Assays führen. Da die Variation der Spacer-Länge keinen signifikanten Einfluss auf Bindungsaffinitäten hatte, kann man darauf hindeuten, dass ein Pharmakophor des homo-dimeren Liganden nicht an das hH1R binden konnte, so dass es nicht zur Rezeptor-Ligand-Bindung beigetragen hat. Am hH4R zeigten alle bivalenten Quinazolin-Liganden keine offensichtliche Aktivität. Dies kann dahingehend interpretiert werden, dass die choazolinartigen homo-dimeren Liganden am hH4R nicht toleriert werden. In einem Wort waren die Daten der vorliegenden Studie nicht ausreichend, um die Existenz von zusätzlichen Bindungsstellen auf hH1R und hH4R zu beweisen.
Der zweite Teil dieser Arbeit konzentrierte sich auf die Entwicklung von zwei hH1R / hH4R-Antagonisten. Es wurden dreißig Benzimidazol- und Chinazolin-artige Verbindungen synthetisiert und pharmakologisch charakterisiert an den vier menschlichen Histaminrezeptor-Subtypen. Der Einbau eines Imidazolrestes, der durch einen geeigneten Linker vom Benzimidazolrest getrennt war, verbesserte die Bindungsaffinitäten am hH4R weitgehend und führte zu einem ausgeglichenen dualen hH1R / hH4R-Antagonisten (Verbindung 4.35b) mit Ki-Werten im zweistelligen nM-Bereich . Allerdings haben Liganden, die Imidazolylalkylreste enthielten, nicht zwischen hH3R und hH4R unterschieden.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der dimere Ansatz eine interessante und nützliche Strategie bei der Entwicklung von bitopischen und doppelten Zielliganden ist, die auf H1R und / oder H4R abzielen, aber es gibt zahlreiche Probleme, die mit diesem Ansatz verbunden sind. Aufgrund der geringen Homologie zwischen den Ligandenbindungsstellen von H1R und H4R scheint es äußerst schwierig, einen gemeinsamen H1R / H4R-Pharmakophor bei einem hohen Affinitätsgrad zu identifizieren. Darüber hinaus kann, da das H4R eine relativ hohe Homologie mit dem H3R aufweist, eine schlechte Unterscheidung zwischen beiden Rezeptor-Subtypen zu komplexeren Bindungs- und funktionellen Eigenschaften von Hybridverbindungen führen, die auf das H4R gerichtet sind.
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